Dapagliflozyna vs witamina E w leczeniu MASLD – wyniki badań klinicznych

Jakie wyzwania stawia MASLD i jak skutecznie ją leczyć?

Metaboliczne zaburzenia stłuszczeniowe choroby wątroby (MASLD) stanowią poważny problem zdrowotny na świecie, szczególnie w kontekście obciążenia związanego z przewlekłymi chorobami wątroby. Wielu pacjentów z MASLD cierpi na otyłość, a ich stan patologiczny jest ściśle powiązany z chorobami związanymi z zespołem metabolicznym, takimi jak cukrzyca, dyslipidemia i nadciśnienie. Około 10% osób z MASLD rozwija bardziej progresywny podtyp – metabolicznie zaburzone stłuszczeniowe zapalenie wątroby (MASH), które niesie ze sobą podwyższone ryzyko progresji do marskości, a w niektórych przypadkach do raka wątrobowokomórkowego. MASLD nie tylko zwiększa ryzyko śmiertelności związanej z chorobami wątroby, ale jest również ściśle związane z występowaniem incydentów mózgowo-naczyniowych i nowotworów pozawątrobowych, co pogarsza rokowanie pacjentów. Ustanowienie farmakoterapii, które skutecznie poprawiają rokowanie w MASLD, jest pilnym zagadnieniem, a różne nowe środki terapeutyczne są obecnie w fazie rozwoju w różnych instytucjach badawczych i organizacjach. Obecnie jednak leczenie MASLD opiera się na dostępnych terapiach.

Cukrzyca typu 2 i MASLD są ściśle powiązane poprzez insulinooporność, stan patologiczny zaostrzany przez otyłość. Różne leki przeciwcukrzycowe były badane w leczeniu MASLD, wśród których pioglitazon, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 i inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) wykazały korzystny wpływ na patogenezę MASLD. Te leki są zalecane w wytycznych klinicznych do leczenia choroby u pacjentów z cukrzycą typu 2. Inhibitory SGLT2 są lekami przeciwcukrzycowymi, które obniżają poziom glukozy we krwi poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, promując tym samym wydalanie glukozy z moczem. Interwencje z zastosowaniem dapagliflozyny, wysoce selektywnego inhibitora SGLT2, przynoszą liczne korzystne efekty, w tym obniżenie poziomu glukozy i redukcję masy ciała w badaniach klinicznych. Dodatkowo, w jednoramiennym badaniu otwartym z udziałem pacjentów z MASH i cukrzycą typu 2, 24-tygodniowe podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg/dzień znacząco zmniejszyło wskaźnik masy ciała (BMI) oraz poziomy w surowicy transaminazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT), glukozy w osoczu na czczo, hemoglobiny A1c (HbA1c) i kolagenu typu IV 7S. Pomimo tych zachęcających wyników, korzyści i ryzyko związane z leczeniem inhibitorami SGLT2 nie zostały wystarczająco zbadane.

Witamina E była podawana pacjentom z MASLD jako przeciwutleniacz, a kilka badań wykazało jej skuteczność w łagodzeniu uszkodzeń wątroby związanych z MASLD. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu kontrolowanym porównującym efekty terapeutyczne witaminy E i przeciwcukrzycowego leku pioglitazonu w MASLD, witamina E okazała się lepsza od placebo, podczas gdy pioglitazon nie wykazał dodatkowych korzyści w porównaniu z placebo. W Japonii, wytyczne kliniczne dla MASLD/MASH zalecają podawanie witaminy E pacjentom z MASH, którzy nie prezentują zespołu metabolicznego lub otyłości. Wytyczne proponują dodanie witaminy E dla pacjentów z MASH i chorobami związanymi z zespołem metabolicznym, gdy sama terapia lekowa dla chorób związanych z zespołem jest niewystarczająca.

Do tej pory nie ma dowodów, że inhibitory SGLT2 powinny być preferowane w stosunku do witaminy E w leczeniu MASLD u pacjentów z cukrzycą typu 2. W związku z tym przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane w celu oceny korzyści i potencjalnych zagrożeń związanych z inhibitorami SGLT2 w porównaniu z witaminą E w leczeniu MASLD powikłanego cukrzycą typu 2.

Jak zaprojektowano badanie porównujące dapagliflozyny i witaminę E?

W badaniu wzięło udział 24 pacjentów z MASLD (pięciu mężczyzn i 19 kobiet), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy Dapa (13 osób) lub grupy Vit E (11 osób). Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z MASLD w wieku 20-80 lat, z poziomami HbA1c ≥ 6,5% i dowodami stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej. Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) spożycie alkoholu przekraczające 30 g/dzień dla mężczyzn lub 20 g/dzień dla kobiet; (2) cukrzycę typu 1; (3) trwające leczenie choroby wątroby innej niż MASLD; (4) poziom kreatyniny w surowicy ≥ 1,2 mg/dL dla mężczyzn lub ≥ 1,0 mg/dL dla kobiet; (5) niezdolność do odczuwania pragnienia (skutkującą nieadekwatnym samodzielnym regulowaniem przyjmowania płynów); (6) przeciwwskazania do inhibitorów SGLT2; (7) historię nadwrażliwości na inhibitory SGLT2 lub witaminę E; oraz (8) jakikolwiek inny stan uznany przez lekarza za niekwalifikujący się.

Grupa Dapa otrzymywała 5 mg/dzień dapagliflozyny po śniadaniu (z opcjonalnym zwiększeniem do 10 mg, według decyzji lekarza prowadzącego), podczas gdy grupa Vit E otrzymywała 150 mg/dzień octanu tokoferolu (50 mg trzy razy dziennie po posiłku). Obie grupy kontynuowały codzienne przyjmowanie leków przez 24 tygodnie. Uczestnicy byli oceniani po 4, 8, 12 i 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia poprzez wywiady, badania krwi i analizę składu ciała za pomocą InBody 770. Dodatkowo, w miejscach, gdzie było to dostępne, zawartość tłuszczu wątrobowego i sztywność były mierzone za pomocą elastografii przejściowej kontrolowanej wibracją z FibroScan 502 Touch na początku i po 24 tygodniach leczenia. Kontynuacja leczenia po 24 tygodniach była opcjonalna, z monitorowaniem działań niepożądanych przedłużonym do 32-48 tygodni po leczeniu.

Główne punkty końcowe obejmowały redukcję poziomów w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej (ALP) i γ-glutamylotransferazy (GT) jako wskaźników uszkodzenia wątroby, oraz kolagenu typu IV i indeksu włóknienia-4 (FIB-4) jako markerów włóknienia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany masy ciała, BMI, i poziomów glukozy na czczo i HbA1c jako wskaźników tolerancji glukozy; poziomów w surowicy cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL, wolnych kwasów tłuszczowych i trójglicerydów jako parametrów profilu lipidowego; wartości kontrolowanego parametru tłumienia (CAP) i sztywności wątroby mierzonej za pomocą FibroScan; oraz zmiany masy mięśniowej, wody w organizmie i tkanki tłuszczowej mierzone za pomocą InBody.

Jakie efekty przyniosło leczenie MASLD?

24 pacjentów zostało zrandomizowanych do dwóch grup, 13 w grupie Dapa i 11 w grupie Vit E. Obie grupy obejmowały wyższy odsetek pacjentek. Na początku badania, czterech pacjentów w grupie Dapa już otrzymywało terapię statynami z powodu dyslipidemii, a w obu grupach, dwóch pacjentów było leczonych blokerami receptora angiotensyny II z powodu nadciśnienia. Nie było istotnych różnic między grupami dla poziomów enzymów wątrobowych, markerów włóknienia, ani wartości glukozy i lipidów. Zmiany tłuszczu wątrobowego i sztywności oceniane za pomocą FibroScan, oraz skład ciała przy użyciu analizy InBody nie wykazały istotnych różnic międzygrupowych. Żaden z pacjentów w grupie Dapa nie wymagał zwiększenia dawki do 10 mg/dzień.

W trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia zaobserwowano tendencję do zmniejszania się poziomów AST i ALT w surowicy w obu grupach. Poziomy γ-GT w surowicy zmniejszyły się tylko w grupie Dapa. Nie zaobserwowano zmian w poziomach ALP w surowicy, poziomach kolagenu typu IV ani indeksu FIB-4 w żadnej z grup. Analiza ANCOVA nie wykazała znaczących różnic między grupami w odniesieniu do głównych wyników. W przypadku drugorzędnych punktów końcowych, porównanie między grupami Dapa i Vit E dało wartość p=0,0488 dla poziomów HbA1c, chociaż 95% przedział ufności obejmował zero. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem BMI, poziomów glukozy we krwi, profilu lipidowego, wartości CAP, pomiaru sztywności wątroby (LSM) czy składu ciała.

W analizie przed-po w okresie 24 tygodni, zarówno grupa Dapa, jak i Vit E wykazały istotne zmniejszenie poziomów AST i ALT w surowicy. W grupie Dapa zaobserwowano również znaczące zmniejszenie BMI, poziomów γ-GT w surowicy, glukozy we krwi, HbA1c i ferrytyny oraz zawartości tłuszczu w organizmie. Co istotne, wyłącznie w grupie Dapa zaobserwowano tendencję do zmniejszania masy mięśniowej, ze znaczącym zmniejszeniem indeksu masy szkieletowej (SMI).

Działania niepożądane zaobserwowano u sześciu pacjentów w grupie Dapa i u trzech w grupie Vit E. W grupie Dapa działania niepożądane obejmowały poliurię (n = 2), pragnienie (n = 2), dyskomfort w klatce piersiowej i zaczerwienienie (n = 1), ból stawów (n = 1) i ból pleców (n = 1). U jednego pacjenta zdiagnozowano raka piersi po włączeniu do badania z powodu istniejącego wcześniej guza. W grupie Vit E działania niepożądane obejmowały zapalenie kątów ust (n = 1), zawroty głowy (n = 1), zmęczenie (n = 1) i ból pleców (n = 1), bez zgłoszonych poważnych działań niepożądanych.

Jakie mechanizmy tłumaczą efekty terapeutyczne?

Jest to pierwsze randomizowane badanie kontrolowane, które prospektywnie porównuje efekty inhibitora SGLT2 i witaminy E u pacjentów z MASLD i cukrzycą typu 2. Charakterystyka wyjściowa wskazywała, że obie grupy miały średni BMI około 30 kg/m², co jest zgodne z łagodną otyłością powszechnie obserwowaną u pacjentów azjatyckich z MASLD. Średni poziom ALT w surowicy był bliski 70 U/L, a wartość CAP przekraczała 290 dB/m, co wskazuje, że większość pacjentów miała znaczące stłuszczenie wątroby. Sztywność wątroby przekraczała 6,0 kPa w obu grupach, co sugeruje umiarkowane włóknienie. Dodatkowo, obie grupy miały podwyższone poziomy ferrytyny w surowicy, odzwierciedlające wysoką aktywność choroby w populacji MASLD. Odnośnie składu ciała, uczestnicy utrzymywali normalną objętość wody w organizmie i masę mięśni szkieletowych, choć ich poziomy tłuszczu w organizmie były zauważalnie wysokie, sugerując, że grupy składały się w dużej mierze z pacjentów z otyłością bez sarkopenii.

Po rozpoczęciu leczenia obie grupy wykazały stopniowe zmniejszenie poziomów AST i ALT w surowicy, co wskazuje na potencjalną poprawę stłuszczenia wątroby i/lub uszkodzenia wątroby. Spadek poziomów AST wydawał się niemal równoległy między dwiema grupami, wskazując na podobną poprawę funkcji wątroby. Porównania średnich skorygowanych nie wykazały istotnych różnic między grupami. Podczas gdy poziomy ALP w surowicy pozostały w dużej mierze niezmienione, poziomy γ-GT z czasem spadły w grupie Dapa. Ponieważ γ-GT jest związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym w wątrobie w MASLD, wyniki te wskazują na potencjalny wpływ dapagliflozyny na zmniejszenie stresu oksydacyjnego wątroby. Tymczasem wskaźniki włóknienia wątroby, takie jak poziomy kolagenu typu IV i indeks FIB-4, zmieniły się tylko minimalnie w obu grupach, co sugeruje, że znacząca poprawa włóknienia jest mało prawdopodobna w okresie 24 tygodni. Potrzebne są dalsze długoterminowe badania, aby ocenić wpływ na włóknienie wątroby.

Aby wyjaśnić efekty leczenia w każdej grupie, przeprowadzono porównania wewnątrzgrupowe wartości przed i po leczeniu. Obie grupy wykazały statystycznie istotne zmniejszenie poziomów AST i ALT w surowicy. Co godne uwagi, w grupie Dapa zaobserwowano tendencję do zmniejszania masy mięśni szkieletowych, ze znaczącym zmniejszeniem SMI. Wynik ten jest szczególnie ważny, biorąc pod uwagę, że grupa ta składała się w dużej mierze z pacjentów z MASLD, którzy nie prezentowali sarkopenii na początku badania, a interwencja trwała tylko 24 tygodnie. Wcześniejsze badania również sugerowały, że inhibitory SGLT2 mogą stwarzać ryzyko utraty mięśni z powodu zwiększonej utraty kalorii. Rozwój sarkopenii, która charakteryzuje się zanikiem mięśni związanym z wiekiem, jest znanym czynnikiem pogarszającym progresję włóknienia w MASLD i czynnikiem prognostycznym niekorzystnych wyników w stłuszczeniowej chorobie wątroby.

W naszym badaniu grupa Dapa wykazała również znaczące zmniejszenie poziomów γ-GT i ferrytyny, co sugeruje dodatkowe efekty terapeutyczne. Zarówno γ-GT, jak i ferrytyna są związane ze stresem oksydacyjnym w patologii MASLD, a znaczące zmniejszenie tych dwóch markerów wskazuje, że dapagliflozyna może zmniejszać stres oksydacyjny wątroby, podkreślając jej potencjał terapeutyczny w zarządzaniu MASLD w pewnym stopniu. Ponadto grupa Dapa wykazała znaczące zmniejszenie BMI i poziomów HbA1c, zgodnie z oczekiwaniami, a poziomy cholesterolu LDL również spadły dzięki poprawie czynników związanych z otyłością. Jednakże nasze wyniki sugerują, że leczenie dapagliflozyną może indukować zanik mięśni, zwiększając tym samym ryzyko sarkopenii, co mogłoby negatywnie wpłynąć na rokowanie MASLD.

Jakie są perspektywy nowych terapii MASLD?

Ustalenie skutecznych metod leczenia MASLD jest globalnym priorytetem, a liczne nowe leki są w fazie rozwoju. Agonista receptora X farnezoidowego, kwas obetycholowy, wykazał poprawę włóknienia w badaniu fazy III, choć nie został zatwierdzony przez FDA z powodu obaw dotyczących bezpieczeństwa, takich jak świąd, zmiany w profilach lipidowych, kamienie żółciowe i rzadkie przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Podobnie, inne agonisty receptora X farnezoidowego nie otrzymały zatwierdzenia dla MASLD. Resmetirom, analog receptora hormonu tarczycy-β, został zatwierdzony przez FDA w marcu 2024 roku po wykazaniu redukcji tłuszczu wątrobowego, poziomów transaminaz i aterogennej dyslipidemii w badaniu fazy III z udziałem pacjentów z MASH. Jednak ze względu na jego wysoki koszt, tylko ograniczona podgrupa pacjentów z MASLD może skorzystać z jego stosowania. Zaktualizowane wytyczne z 2024 roku Amerykańskiego Stowarzyszenia do Badań Chorób Wątroby szczegółowo określają resmetirom jako nową terapię, z zaleceniami ograniczonymi do wybranych przypadków umiarkowanego włóknienia (LSM 8-15 kPa w elastografii przejściowej kontrolowanej wibracją lub 3,1-4,4 kPa w elastografii MR). W rezultacie, dla większości pacjentów z MASLD, konwencjonalne terapie mają pozostać główną opcją leczenia w dającej się przewidzieć przyszłości. Potrzebna jest dalsza ocena, aby określić efekty wyższej dawki dapagliflozyny i potencjalne korzyści z terapii skojarzonej dapagliflozyną i witaminą E.

To badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, przeprowadzono tylko ilościowe oceny masy mięśniowej, bez ocen jakościowych, takich jak siła uścisku czy prędkość chodu, które są niezbędne do diagnozy sarkopenii. Po drugie, mała wielkość próby mogła wpłynąć na moc statystyczną, co wymaga przyszłych badań z większą liczbą uczestników. Dodatkowo, ponieważ kohorta była głównie kobietami, nie mogliśmy ocenić różnic między płciami. Co więcej, wysoki odsetek kobiet mógł sprawić, że spadek SMI był bardziej wyraźny, a wpływ na pacjentów płci męskiej powinien być dalej badany w przyszłych badaniach. Wreszcie, ponieważ okres oceny był stosunkowo krótki (24 tygodnie), potrzebne są dalsze badania, aby ocenić długoterminowe efekty na włóknienie wątroby, sarkopenię i rokowanie pacjenta.

W tym wieloośrodkowym randomizowanym badaniu kontrolowanym zarówno dapagliflozyna, jak i witamina E znacząco zmniejszyły poziomy AST i ALT u pacjentów z MASLD i cukrzycą typu 2, bez istotnych różnic w efekcie między dwiema grupami. Dapagliflozyna może kompleksowo leczyć pacjentów z MASLD i cukrzycą typu 2 i ma tę zaletę, że zmniejsza BMI i masę tłuszczową ciała oraz poprawia poziom glukozy we krwi. Jednak ważne jest, aby zauważyć, że dapagliflozyna może również zmniejszać masę mięśni szkieletowych, potencjalnie zwiększając ryzyko sarkopenii, co mogłoby negatywnie wpłynąć na długoterminowe rokowanie MASLD. Przyszłe badania na dużą skalę, długoterminowe, oparte na tych badaniach, są potrzebne, aby dalej ocenić wpływ tych dwóch środków na włóknienie wątrobie i sarkopenię.

Podsumowanie

Przeprowadzone wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane porównało skuteczność dapagliflozyny (inhibitor SGLT2) i witaminy E w leczeniu MASLD u pacjentów z cukrzycą typu 2. W 24-tygodniowym badaniu wzięło udział 24 pacjentów podzielonych na dwie grupy. Obie terapie wykazały znaczące zmniejszenie poziomów enzymów wątrobowych (AST i ALT), bez istotnych różnic między grupami. Grupa przyjmująca dapagliflozynę osiągnęła dodatkowe korzyści w postaci redukcji BMI, poziomu glukozy we krwi i HbA1c. Jednak zaobserwowano u nich tendencję do zmniejszania masy mięśniowej, co może zwiększać ryzyko sarkopenii. Działania niepożądane były łagodne w obu grupach. Badanie wskazuje, że obie terapie są skuteczne w leczeniu MASLD, ale wybór metody powinien uwzględniać indywidualne potrzeby pacjenta i potencjalne ryzyko utraty masy mięśniowej przy stosowaniu dapagliflozyny. Nowe terapie, jak niedawno zatwierdzony resmetirom, mogą stanowić alternatywę dla wybranych pacjentów, jednak konwencjonalne metody leczenia pozostaną główną opcją terapeutyczną w najbliższej przyszłości.