Urolitiaza – rosnący problem współczesnej medycyny

Czy urolitiaza to rosnący problem?

Urolitiaza stanowi jedną z najczęstszych chorób na świecie, wiążącą się z wysoką chorobowością i znacznymi kosztami leczenia. Częstość występowania waha się od 1% do 20%, a wskaźniki nawrotów w ciągu dziesięciu lat sięgają około 60%. Ta znaczna zmienność jest spowodowana czynnikami klimatycznymi, dietetycznymi, etnicznymi, genetycznymi i geograficznymi. Szczególnie w krajach rozwiniętych częstość występowania urolitiazy jest wysoka (>10%). Według szacunków, w 2011 roku około 25-49 milionów Europejczyków cierpiało na objawową kamicę nerkową. Przewiduje się, że roczne koszty urolitiazy wzrosną z 2,81 miliarda dolarów rocznie w 2000 roku o dodatkowe 1,24 miliarda dolarów rocznie do 2030 roku.

Częstość występowania urolitiazy rośnie w ostatnich dekadach. “Badanie Reykjavik”, populacyjne badanie kohortowe z lat 1967-1991, dostarczyło cennych informacji na temat rozwoju urolitiazy. Na przykład, w kohorcie osób w wieku 50-59 lat, częstość występowania urolitiazy wzrosła z 4,8% do 6,2%. Ponowna analiza badania Reykjavik z przedłużonym okresem obserwacji od 1985 do 2008 roku udokumentowała dramatyczny wzrost urolitiazy. U obu płci częstość występowania bezobjawowych kamieni nerkowych wzrosła o 300% u mężczyzn powyżej 40. roku życia i kobiet powyżej 50. roku życia. Ta zmiana może być częściowo spowodowana postępem technicznym w zakresie obrazowania jamy brzusznej.

Istnieją również dowody na rosnące zapotrzebowanie na leczenie u pacjentów z objawowymi kamieniami nerkowymi. Między 2000 a 2010 rokiem dane z witryny Hospital Episode Statistics, dostawcy usług danych National Health Service w Wielkiej Brytanii, wykazały wzrost częstości występowania kamieni górnych dróg moczowych wymagających leczenia szpitalnego o 63%. Autorzy wyjaśnili ten wzrost czynnikami stylu życia, tj. otyłością i/lub zespołem metabolicznym, a także wspomnianym już postępem technicznym w programach obrazowania kamieni i rosnącą czułością diagnostyczną. W Wielkiej Brytanii częstość występowania kamieni nerkowych wśród osób poniżej 75 roku życia utrzymuje się na stabilnym poziomie 85 000 przypadków rocznie. Jednak częstość występowania rośnie zarówno u mężczyzn, jak i kobiet w wieku 76 lat i starszych.

W innych krajach europejskich o podobnych nawykach żywieniowych badania wykazały analogiczny efekt rosnącej częstości występowania. We Włoszech, zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, częstość występowania rozwoju kamieni nerkowych wzrosła między 1986 a 1998 rokiem z 6,8% do 10,1% u mężczyzn i z 4,9% do 5,8% u kobiet. W Hiszpanii odnotowano wzrost częstości występowania z 4,2% do 5,1% między 1986 a 2007 rokiem. W Niemczech ogólna częstość występowania od 1979 do 2001 roku wzrosła tylko z 4,0% do 4,7%. Jednak u pacjentów powyżej 65 roku życia częstość występowania wzrosła do 9,5%. Podsumowując, częstość występowania urolitiazy rosła w ciągu ostatnich trzech dekad zarówno u europejskich mężczyzn, jak i kobiet, ale obecnie nie można dokonać wiarygodnych prognoz dotyczących przyszłych wskaźników.

Jakie czynniki wpływają na tworzenie kamieni?

Istnieją trzy podstawowe typy czynników ryzyka związanych z tworzeniem kamieni nerkowych – modyfikowalne czynniki ryzyka związane z moczem i dietą oraz niemodyfikowalne czynniki genetyczne i środowiskowe. W rzeczywistości najprawdopodobniej działa kombinacja różnych czynników o różnej wadze.

Pierwsza grupa modyfikowalnych czynników jest zwykle spowodowana chemicznym zaburzeniem składu moczu, które może być wywołane przez kilka różnych nieprawidłowości. Stopień wpływu poszczególnych nieprawidłowości różni się w zależności od wpływu na tworzenie różnych typów kamieni nerkowych. Czynniki ryzyka mające największy wpływ na tworzenie kamieni szczawianu wapnia to wysokie wydalanie szczawianów i wapnia w moczu, a także niskie wydalanie cytrynianu i niska objętość moczu. Levy i wsp. śledzili 1270 pacjentów z nawrotem tworzenia kamieni nerkowych i określili ilościowo ich czynniki ryzyka przez 15 lat; odkryli, że rzadko pacjenci mieli tylko jeden czynnik ryzyka. Częstości tych czynników ryzyka w populacji badanej wynosiły: hiperkalciuria (61%), hipocytraturia (28%), objętość moczu < 1,0 L/dzień (15%) i hiperoksaluria (8%). Dane nie były dostosowane do podstawowych chorób pierwotnych. Inne badanie porównywało czynniki ryzyka wśród pacjentów z pojedynczym epizodem urolitiazy z czynnikami pacjentów bez historii urolitiazy, koncentrując się na chemii moczu. Jedyna istotna różnica dotyczyła wydalania cytrynianu i wapnia w moczu.

Wpływ diety na rozwój kamieni jest nadal badany, ale wykazano, że niektóre czynniki dietetyczne modyfikują ryzyko nawrotu. Stale niskie spożycie płynów – dokładna ilość zależy od czynników geograficznych i klimatycznych – zwiększa ryzyko urolitiazy. Zaleca się unikanie wydalania moczu poniżej 2,0 litrów dziennie, o ciężarze właściwym moczu powyżej 1,010 oraz całkowitego spożycia sodu większego niż 5,0 g dziennie, ponieważ oba są związane ze zwiększoną częstością występowania urolitiazy. Ponadto skład spożywanych płynów ma związek z ogólnym ryzykiem. Płyny, które odbiegają od neutralnego pH, w tym kwas węglowy lub kwas fosforowy, zwiększają ryzyko nawrotu kamicy.

Wykazano również, że różne nawyki żywieniowe wpływają na ryzyko tworzenia kamieni. Badanie ankietowe wśród 57.446 pacjentów wykazało, że wyższe spożycie świeżych owoców i produktów pełnoziarnistych wiązało się z niższym ryzykiem rozwoju kamieni. Wyższe ryzyko tworzenia kamieni nerkowych wiązało się z wyższym spożyciem cynku. Ponadto, niższe ryzyko tworzenia kamieni nerkowych występuje wśród wegetarian w porównaniu z osobami jedzącymi mięso, przy spożyciu białek pochodzenia zwierzęcego powyżej 100 g/dzień. Wyższe spożycie wapnia w diecie wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem tworzenia kamieni nerkowych w wielu dużych badaniach, w tym u kobiet w wieku 34-59 lat (N=91,731, Nurses’ Health Study I), młodych kobiet (wiek 27-44, N=96,245, Nurses’ Health Study II) i mężczyzn (wiek 40-75, N=45,619). Hipoteza leżąca u podstaw tego, pozornie sprzecznego z intuicją związku, może być związana ze zwiększonym wiązaniem jelitowego szczawianu przez wapń w diecie. Z drugiej strony, spożycie wapnia z suplementów wiązało się z małym, ale istotnym wzrostem ryzyka tworzenia kamieni – prawdopodobnie z powodu często innego czasu zwiększenia suplementacji (wczesnym rankiem, przy braku spożycia szczawianów) w porównaniu do wapnia w diecie. Spożycie potasu również było znacząco związane ze zmniejszonym ryzykiem kamicy w dwóch z trzech wspomnianych badań. Zmniejszone wydalanie wapnia w moczu i wysoki ładunek alkaliczny w wielu składnikach bogatych w potas mogą wyjaśniać ten związek. Z drugiej strony, spożycie magnezu nie było znacząco związane z ryzykiem kamicy w analizie wieloczynnikowej.

Oprócz modyfikowalnych czynników ryzyka istnieją również nieregulowane czynniki ryzyka. Wykazano, że czynniki klimatyczne i geograficzne zwiększają ryzyko kamicy nerkowej de novo i nawracającej. Wykazano również, że pozytywny wywiad rodzinny wiąże się z prawie trzykrotnie zwiększonym ryzykiem urolitiazy w badaniu follow-up pracowników służby zdrowia w USA u 38 000 mężczyzn.

Wydaje się, że pewne czynniki genetyczne predysponują do większej podatności na rozwój kamieni nerkowych zawierających wapń. Wpływ genetyczny na ryzyko jest nadal badany, ale znaleziono kilka wpływających genów. Halbritter i wsp. zidentyfikowali 50 mutacji w 14 z 30 badanych genów. W ten sposób byli w stanie opisać 14,9% wszystkich przypadków urolitiazy (11% u dorosłych uczestników; i 21% u uczestników pediatrycznych) w kohorcie badawczej. Zidentyfikowane geny to: ADCY10/SAC, AGXT, ATP6V1B1, CLCN5, CLDN16, CYP24A1, SLC22A12, SLC2A9, SLC34A1, SLC34A3, SLC3A1, SLC4A1, SLC7A9 i SLC9A3R1. Jednak wpływ genetyczny na tworzenie kamieni nerkowych jest spowodowany przez różnorodność genów wieloogniskowych, które wpływają na absorpcję, wydalanie i resorpcję wapnia, absorpcję i wydalanie cytrynianu oraz absorpcję szczawianów. Produkty biosyntezy białek zaangażowanych genów to kanały wapniowe (nerki i przewód pokarmowy), receptory wyczuwające wapń, białka ścisłych połączeń, wymienniki szczawianów, transportery fosforanów, a także receptor witaminy D i 24-hydroksylaza. Jak dotąd tylko kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) wydaje się być związanych z wyższym dziedzicznym ryzykiem kamicy nerkowej. Koncepcja wielogenowych wyników ryzyka została niedawno wprowadzona przez Paranjpe i wsp.; znaleźli oni wynik ryzyka oparty na genach wieloogniskowych, który przewiduje wyższe ryzyko kamieni nerkowych nawet przy braku typowych klinicznych czynników ryzyka.

Urolitiaza jest często osadzona w szerokim spektrum chorób współistniejących, które są związane z ryzykiem tworzenia kamieni nerkowych, takich jak pierwotna nadczynność przytarczyc, nadciśnienie, dna moczanowa, cukrzyca, otyłość, nerka gąbczasta, cystynuria i dystalna nerkowa kwasica cewkowa. Ponadto, różne stany zdrowotne, takie jak historia chirurgii bariatrycznej, bezobjawowe i objawowe infekcje dróg moczowych, również mają zwiększone ryzyko tworzenia kamieni.

Jakie metody zapobiegania i leczenia stosujemy?

Z ekonomicznego punktu widzenia, urolitiaza generuje coraz wyższe koszty każdego roku. W USA koszty opieki nad pacjentami z nefro- i/lub urolitiazą wzrosły o 50% od 1994 do 2000 roku. 53% tych kosztów było spowodowanych opieką ambulatoryjną. Całkowite koszty w 2000 roku szacowano na 2,1 miliarda dolarów (971 milionów dolarów dla pacjentów hospitalizowanych, 607 milionów dolarów dla pacjentów ambulatoryjnych i 490 milionów dolarów dla służb ratunkowych). Na podstawie rosnącej częstości występowania czynników ryzyka, takich jak otyłość, cukrzyca i rosnąca populacja, oczekuje się, że koszty opieki zdrowotnej związane z kamieniami w drogach moczowych wzrosną o 1,24 miliarda dolarów każdego roku do 2030 roku.

Urolitiaza jest jedną z najczęstszych chorób na świecie z wysoką chorobowością i kosztami leczenia, z częstością występowania od 1% do 20%. Wskaźnik nawrotu kamieni szczawianu wapnia w ciągu pierwszych 5 lat po początkowym leczeniu wynosi około 40% i wzrasta do 75% w ciągu pierwszych 20 lat. Kilka badań wykazało wskaźnik nawrotu między 43-80% po trzech latach wśród kohorty osób z historią nawracającego tworzenia kamieni wapniowych.

Obecną podstawą zachowawczego leczenia nawracających kamieni nerkowych są modyfikacje stylu życia, suplementacja cytrynianami i farmaceutyki. Po pierwszym epizodzie kamieni nerkowych każdemu pacjentowi zaleca się modyfikację stylu życia. Osoby z niskim ryzykiem nawrotu nie wymagają leków. Wystarczy sama modyfikacja stylu życia. Pacjenci wysokiego ryzyka wymagają dodatkowych środków zapobiegawczych, w tym suplementów i leczenia farmakologicznego dostosowanego do ich sytuacji metabolicznej.

Ogólne podstawy zapobiegania nawracającym kamieniom nerkowym to zwiększenie dziennego spożycia wody, wprowadzenie zdrowej diety i dostosowanie stylu życia, w tym redukcja masy ciała i zwiększona aktywność fizyczna. Zwiększenie całkowitego spożycia płynów do poziomu między 2,5 a 3,0 L dziennie jest drugim najważniejszym krokiem w zapobieganiu urolitiazie. Środek ten ma na celu zapewnienie diurezy na poziomie 2,0 do 2,5 L dziennie o ciężarze właściwym poniżej poziomu 1,010. Spożycie płynów powinno być równomierne w ciągu dnia i należy spożywać tylko płyny o neutralnym pH. Szczególnie ważne jest unikanie napojów gazowanych i zawierających fosfor, ponieważ środek ten został udowodniony, że zmniejsza ryzyko nawracającej urolitiazy. Zgodnie z wytycznymi EAU z 2023 r., zwiększone spożycie płynów z zalecaną objętością moczu 2,0-2,5 L/dzień wykazuje dowody poziomu 1a w zapobieganiu nawracającym kamieniom w drogach moczowych.

Zrównoważona dieta obejmująca wysoki udział warzyw i błonnika, dietę niskotłuszczową, spożycie wapnia około 1,0 do 1,2 g dziennie, zmniejszone spożycie soli do maksymalnie 3,0 do 5,0 g dziennie i spożycie białek zwierzęcych 0,8 do 1,0 g na kg dziennie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamieni. Ponadto, pacjentom zdecydowanie zaleca się zmniejszenie lub utrzymanie masy ciała do BMI < 25 kg/m² i przestrzeganie zdrowego sposobu aktywności.

Zgodnie z wytycznymi EUA 2023, szczególnie pacjentom z wysokim ryzykiem kamieni hiperoksalurycznych zaleca się obniżenie stosunku szczawianów w pożywieniu. Pacjentom z historią kamieni hiperurykozurycznych należy spożywać zmniejszoną dzienną ilość puryn. Mimo że dowody na modyfikację stylu życia jako zapobieganie rozwojowi urolitiazy są w niektórych przypadkach ograniczone, choroby współistniejące, które mogłyby zwiększyć ryzyko nowych kamieni, takie jak choroby sercowo-naczyniowe lub cukrzyca, mogą być również zapobiegane przez te same zmiany stylu życia.

Suplementacja cytrynianami w połączeniu z modyfikacją stylu życia jest skutecznym leczeniem zapobiegawczym dla pacjentów z hiperkalciurią i hipocytraturią. Wytyczne EAU z 2023 r. zalecają cytryniany alkaliczne, jako monoterapię lub w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, w celu zmniejszenia ryzyka nawracającego tworzenia kamieni (poziom 1a).

Również pacjenci cierpiący na jelitową hiperoksalurię w wyniku różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych mogą być leczeni cytrynianami alkalicznymi w celu zmniejszenia ryzyka tworzenia kamieni. Cytrynian potasu jest najczęściej suplementowaną solą; zalecana dawka wynosi 5 do 12 g dziennie. Alternatywnym środkiem w użyciu jest cytrynian sodu, ale może powodować zwiększone wydzielanie sodu i wapnia, co jest przeciwieństwem pożądanego rezultatu.

Istnieją trzy rodzaje środków farmaceutycznych stosowanych jako leczenie zapobiegawcze nawracających kamieni wapniowych – diuretyki tiazydowe, allopurinol i febuksostat – ale tylko w połączeniu z dodatkową modyfikacją stylu życia, jak wspomniano wcześniej.

Diuretyki tiazydowe, najczęściej hydrochlorotiazyd (HCT), jako terapia zapobiegawcza dla kamieni szczawianu wapnia, były stosowane przez ostatnie dekady, ale tylko gdy stosowane są w wysokich dawkach u pacjentów z hiperkalciurią (poziom 1a). Wytyczne EAU z 2023 r. zalecają dzienną dawkę 25-50 mg. Jednak opisane dawki mogą prowadzić do częstszych skutków ubocznych, w tym hiponatremii i niedociśnienia. Jednakże, badanie NOSTONE niedawno obaliło jego skuteczność. Dane nie wykazały liniowej zależności między terapią HCT a częstością nawrotów urolitiazy (ryzyko nawrotu bez terapii: 0,45; HR 12,5 mg HCT/d: 0,90; HR 25 mg HCT/d: 0,65; HR 50 mg HCT/d: 0,50). Co więcej, obserwowany wskaźnik objawowej urolitiazy był wyższy niż oczekiwano. Ponadto, długoterminowa terapia HCT zwiększa ryzyko czerniaka i nieczerniakowego raka skóry w krajach nieazjatyckich, co prowadzi do tego, że HCT nie jest już zalecany przez wytyczne Niemieckiego Towarzystwa Urologicznego z 2023 roku jako terapia zapobiegawcza dla pacjentów z nawracającymi kamieniami nerkowymi. Jak dotąd nie znaleziono istotnej alternatywy.

Dla osób z hiperurykozurią zaleca się allopurinol lub febuksostat. Nie wykazano dodatkowych efektów zapobiegawczych w terapii skojarzonej (diuretyki tiazydowe + allopurinol, diuretyki tiazydowe + cytryniany alkaliczne, allopurinol + cytryniany alkaliczne) w porównaniu z odpowiednią monoterapią.

Jednak dowody na terapie zapobiegające kamieniom oparte na określeniu składu kamienia lub na pomiarach biochemicznych są niskie lub nie są już zalecane. Ponadto, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka, wyniki wyżej wymienionych terapii różnią się znacznie i mają znaczący wskaźnik niepowodzeń. Dlatego potrzebne są dalsze badania w celu zidentyfikowania skutecznych opcji terapeutycznych dla pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu opartym na znacznie zwiększonym ryzyku i/lub zwiększonej liczbie zdarzeń urolitiazy w ciągu ostatnich lat. Jeśli się powiedzie, zmniejszenie częstości nawracającej kamicy nerkowej zwiększyłoby jakość życia tych pacjentów i zmniejszyło zachorowalność i koszty związane z opieką zdrowotną.

Czy inhibitory SGLT-2 mogą zmniejszyć ryzyko kamicy?

Mimo że początkowo opracowane do leczenia cukrzycy, inhibitory SGLT-2 okazały się przydatne w wielu dodatkowych wskazaniach ze względu na efekty plejotropowe obserwowane w wielu badaniach. Obejmuje to leczenie niewydolności serca, a ostatnio również przewlekłej choroby nerek. W 2020 roku randomizowane, wieloośrodkowe badanie DAPA-CKD analizowało wpływ dapagliflozyny w dawce dobowej 10 mg w porównaniu z placebo u 4304 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z cukrzycą typu II i bez niej. Wszyscy pacjenci otrzymywali już terapię inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny przez co najmniej 4 tygodnie. Pierwotne punkty końcowe zdefiniowano jako trwały wzrost funkcji nerek o ponad 50%, nowe wystąpienie przewlekłej choroby nerek IV stopnia lub śmiertelność z powodu zaburzeń nerkowych lub sercowych. Kryteria włączenia obejmowały stosunek białka do kreatyniny w moczu ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g oraz eGFR ≥ 25 i ≤ 75 mL/min/1,73 m².

W ramach analizy pośredniej zalecono przerwanie badania fazy III po medianie obserwacji wynoszącej 2,4 roku z powodu wysoce znaczących pozytywnych efektów. Pierwotny punkt końcowy osiągnęło 197 pacjentów z grupy dapagliflozyny i 312 pacjentów z grupy placebo (HR: 0,61; 95% KI 0,51-0,72; p = 0,00000000028); w terapii dapagliflozyną nie wykryto różnicy w wyższości między pacjentami z cukrzycą i bez niej. Ponadto, dapagliflozyna znacząco zmniejszyła wszystkie drugorzędne punkty końcowe: 1) pogorszenie funkcji nerek lub śmierć z powodu utraty funkcji nerek (HR: 0,56; 95% KI 0,45-0,68; p < 0,0001); 2) hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR: 0,71; 95% KI 0,55-0,92; p = 0,0089); 3) śmiertelność całkowita (HR: 0,69; 95% KI 0,53-0,88; p = 0,0035).

Wyniki wykazują pozytywny wpływ dapagliflozyny na pacjentów z CKD w celu stabilizacji lub poprawy funkcji nerek niezależnie od istniejącej wcześniej cukrzycy i/lub niewydolności serca. W odniesieniu do ryzyka i skutków ubocznych, nie wykryto różnicy między dapagliflozyną a placebo.

Obecna literatura dostarcza wielu przykładów potencjalnych efektów leczniczych inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z urolitiazą. W badaniach klinicznych wykazano, że inhibitory SGLT-2 – grupa leków, do której należy dapagliflozyna – obniżają poziom kwasu moczowego w surowicy. Prospektywne badanie rejestrowe Kristensena i wsp. z bardziej praktycznymi wynikami obejmowało 12 325 pacjentów zarówno w kohorcie inhibitorów SGLT-2, jak i kohorcie agonistów receptora GLP-1. Częstość występowania urolitiazy w kohorcie inhibitorów SGLT-2 wynosiła tylko 49% częstości występowania w kohorcie agonistów receptora GLP-1. Ta różnica była statystycznie istotna. Częstość występowania urolitiazy w kohorcie inhibitorów SGLT-2 była o 50% niższa w porównaniu z kohortą agonistów receptora GLP-1 [2,0 na 1000 osobolat vs. 4,0 na 1000 osobolat); ogólna różnica częstości występowania wynosiła 1,9 na 1000 osobolat (95% CI -2,8 – (-1,0)] (HR 0,51; 95% CI 0,37-0,71).

Ponadto, 731 par pacjentów z historią kamicy nerkowej i podobnymi cechami wyjściowymi cierpiało na nawracającą urolitiazę; czas bez nawrotu był nieco dłuższy w kohorcie inhibitorów SGLT-2 (1485 vs 1386 osobolat). Częstość występowania przypadku nawracającej kamicy nerkowej wynosiła 36 na 1000 osobolat w grupie inhibitorów SGLT-2 i 53 na 1000 osobolat w grupie agonistów receptora GLP-1. Różnica w częstości występowania wynosiła -17 na 1000 osobolat [95% CI -33 – (-1,5)] (HR 0,68; 95% CI 0,48-0,97).

Inne badanie epidemiologiczne ukierunkowane na wpływ inhibitorów SGLT-2 na częstość występowania kamicy nerkowej, przeprowadzone w Japonii, wykazało znacząco zmniejszoną częstość występowania u mężczyzn z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT-2 w porównaniu z mężczyznami bez nich (2,28% vs. 2,54%; iloraz szans: 0,89; 95%-CI:0,86-0,94). Tę różnicę można było wykazać we wszystkich grupach wiekowych z wyjątkiem mężczyzn w wieku 80 lat i starszych.

Ponadto, Anan i wsp. wykazali w modelu szczurzym związek między SGLT-2 a kamicą nerkową. Indukowali kamienie szczawianu wapnia poprzez podawanie glikolu etylenowego i wykazali zmniejszoną ekspresję genu i białka SGLT-2, a także zwiększony poziom Osteopontyny (OPN) w komórkach kanalików proksymalnych; dodając Floryzynę (poprzednik inhibitorów SGLT-2) ekspresja SGLT-2 ponownie wzrasta, a poziom OPN spada. Wysokie wskaźniki ekspresji OPN prowadzą do uszkodzeń kanalików wywołanych kamieniami szczawianu wapnia, podczas gdy dodatkowy inhibitor SGLT-2 zmniejszał OPN i redukował wskaźnik tych uszkodzeń.

Ale OPN w swojej roli jako prozapalnej cytokiny i efektora odpowiedzi makrofagów w połączeniu z aktywacją szlaku transformującego czynnika wzrostu beta (TGFb) jest kluczowa dla powstawania kamicy nerkowej i włóknienia kanalików. W badaniu Anana i wsp. znaleźli duży obrót różnych uczestników zapalenia, a także infiltrację makrofagów w korowej przestrzeni śródmiąższowej w nerkach szczurów leczonych glikolem etylenowym. Wszystkie opisane efekty, wysokie poziomy OPN i włóknienie jelitowe po infiltracji makrofagów zmniejszyły się pod wpływem leczenia floryzyną.

Koncentrując się na wydalaniu moczu, wykazali, że wydalanie szczawianów w moczu między szczurami, u których indukowano kamienie za pomocą glikolu etylenowego, a tymi, które były indukowane i otrzymywały inhibitor SGLT-2, wynosiło około jednego odchylenia standardowego (Szczawiany w mg/24h moczu (średnia ± SD): 10,7 ± 0,6 vs. 9,8 ± 1,0). Doszli do wniosku, że inhibitory SGLT-2 mają zapobiegawczy wpływ na tworzenie kamieni szczawianu wapnia i zmniejszają szlaki zapalne prowadzące do zmniejszenia uszkodzenia nerek i włóknienia.

Jakie wyzwania stoją przed współczesną terapią kamicy?

Duże indywidualne i ekonomiczne obciążenie systemu opieki zdrowotnej wymaga fundamentalnych zmian w leczeniu i zapobieganiu urolitiazie. Zalecane zmiany stylu życia, w tym zwiększenie spożycia płynów, utrata wagi, zmniejszenie spożycia sodu i zwiększenie spożycia pokarmów bogatych w potas, są trudne do przestrzegania i często przynoszą tylko krótkotrwałe korzyści. Na przykład, nawet w warunkach RCT, gdzie stosowano intensywny coaching w celu zwiększenia spożycia wody, efekt leczenia był łagodny, z wzrostem objętości moczu o 0,6 L/dzień w grupie leczonej. Podobne wyniki zaobserwowano w pragmatycznych RCT mających na celu redukcję wagi poprzez ustrukturyzowany coaching dotyczący zmian behawioralnych.

Obecne opcje leczenia farmakologicznego są ograniczone przez tolerancję, skutki uboczne i niską skuteczność terapii. Wykazano, że terapia HCT nie ma korzyści w porównaniu z grupą placebo w częstości zdarzeń ani w ryzyku nawrotu niezależnie od dawki. Dodatkowo do braku skuteczności w tym konkretnym wskazaniu należy podkreślić, że długoterminowa terapia HCT zwiększa ryzyko czerniaka i nieczerniakowego raka skóry w krajach nieazjatyckich, i konieczne jest regularne badanie przesiewowe w kierunku tego raka skóry. Z tego powodu, HCT nie jest już zalecany przez wytyczne Niemieckiego Towarzystwa Urologicznego z 2023 roku jako terapia zapobiegawcza dla pacjentów z nawracającymi kamieniami nerkowymi. Suplementacja cytrynianami alkalicznymi może zapewnić korzystne efekty w hipocytraturii, ale jej zastosowanie jest ograniczone przez zmniejszoną tolerancję żołądkowo-jelitową, prowadzącą do przerwania leczenia u dużej części pacjentów.

Podsumowując, w obecnej sytuacji nie istnieją istotne i skuteczne opcje terapeutyczne dla masy pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu opartym na znacznie zwiększonym ryzyku i/lub zwiększonej liczbie zdarzeń urolitiazy w ciągu ostatnich lat. Potrzebne są dalsze badania w celu zidentyfikowania przynajmniej jednej opcji dla tej konkretnej grupy pacjentów. Jeśli się powiedzie, zmniejszenie częstości nawracającej kamicy nerkowej zwiększyłoby jakość życia tych pacjentów i zmniejszyło zachorowalność i koszty związane z opieką zdrowotną.

Jak zaplanowano badanie nad dapagliflozyną?

Aby uzyskać dane na drodze do pełnego odkrycia i zrozumienia patofizjologii tworzenia kamieni, włączymy również wstępną, a także dogłębną analizę metabolomiczną krwi i moczu, aby zawęzić potencjalne szlaki biochemiczne zarówno patofizjologii, jak i szlaków farmakologicznych. Jako projekt badania wybraliśmy randomizowane badanie cross-over w jednym ośrodku, aby rzucić światło na dwa warunki: po pierwsze, okoliczności, które prowadzą do znacznie zwiększonej liczby zdarzeń urolitiazy bez znanych przyczyn wtórnych. Po drugie, czy i jak inhibitory SGLT-2 mogą poprawić sytuację metaboliczną pacjentów z wysokim ryzykiem nawracającej urolitiazy.

Badanie będzie składać się z dwóch części zaprojektowanych do rozwiązania istotnych problemów: Ponieważ nie przeprowadzono porównywalnych, prospektywnych badań u ludzi, nie ma danych o oczekiwanej wielkości efektu. Dlatego zostanie przeprowadzona faza eksploracyjna, aby wygenerować dane prospektywne, które będą podstawą obliczenia wielkości próby dla głównego badania.

Faza eksploracyjna skupi się na analizach metabolomicznych w celu identyfikacji efektów terapii dapagliflozyną u ludzi na skład moczu, odpowiednio elektrolitów i małych cząsteczek, które mogą wpływać na częstość urolitiazy, takich jak szczawiany, wapń, magnez, cytrynian i kwas moczowy. Dlatego jedna grupa 22 uczestników z zdiagnozowaną kardiomiopatią i/lub cukrzycą typu II oraz wskazaniem do stosowania dapagliflozyny otrzyma codzienne doustne podawanie 10 mg dapagliflozyny w połączeniu z regularnymi badaniami krwi i moczu w celu wygenerowania danych do obliczenia wielkości efektu.

Druga część, badanie główne, będzie również randomizowanym badaniem cross-over w jednym ośrodku u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu urolitiazy, aby pokazać, czy dapagliflozyna może modyfikować skład moczu u pacjentów z hiperoksalurią z wysokim ryzykiem tworzenia kamieni. Po ponownym obliczeniu wielkości próby w oparciu o wyniki fazy eksploracyjnej, przeprowadzone zostaną badania przesiewowe potencjalnych uczestników, aby uzyskać populację potrzebną do tej części badania.

Badacze mają nadzieję wykazać, że dapagliflozyna jest nową opcją terapeutyczną dla osób tworzących kamienie o wysokim ryzyku bez znanych przyczyn wtórnych. Uczestnicy kwalifikujący się do badania głównego muszą spełniać dwa kluczowe kryteria: po pierwsze, muszą być wybrani z grupy pacjentów o podobnych profilach klinicznych, w szczególności tych sklasyfikowanych jako osoby tworzące kamienie o wysokim ryzyku, które doświadczyły znacznie zwiększonej częstości lub ciężkości zdarzeń urolitiazy w ostatnich latach. Po drugie, nie mogą mieć żadnych identyfikowalnych przyczyn wtórnych tych zdarzeń, takich jak znane zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowości anatomiczne lub leki znane z predyspozycji do tworzenia kamieni.

Po zakończeniu badania głównego uczestnikom badania głównego zostanie zaproponowane włączenie do badania follow-up. Uczestnicy będą nadal otrzymywać codzienną doustną dawkę 10 mg dapagliflozyny przez okres do dwóch lat. W ten sposób chcielibyśmy zademonstrować wpływ dapagliflozyny na wskaźnik zdarzeń urolitiazy u ludzi w pierwszym prospektywnym badaniu, nawet jeśli krótkoterminowe lub metabolomiczne dane z pierwszych dwóch faz badania nie dostarczą nowych informacji o patofizjologii i szlakach farmakologicznych stojących za tą chorobą.

Badacze mają nadzieję, że wyniki przeprowadzonego badania umożliwią lepsze poznanie mechanizmów leżących u podstaw nawracającej kamicy oraz określą rolę dapagliflozyny w zapobieganiu tym zdarzeniom, co może przełożyć się na poprawę jakości życia pacjentów i redukcję ekonomicznego obciążenia systemu opieki zdrowotnej.

Podsumowanie

Urolitiaza stanowi istotny problem zdrowotny dotykający 1-20% populacji, z tendencją wzrostową w ostatnich dekadach. Na rozwój choroby wpływają czynniki modyfikowalne związane z moczem i dietą oraz niemodyfikowalne czynniki genetyczne i środowiskowe. Podstawowe metody zapobiegania obejmują zwiększenie spożycia płynów, modyfikację diety i stylu życia. W farmakoterapii stosuje się głównie cytryniany, diuretyki tiazydowe oraz allopurinol lub febuksostat. Nową perspektywę w leczeniu kamicy stanowią inhibitory SGLT-2, które wykazują obiecujące rezultaty w redukcji ryzyka wystąpienia kamicy. Planowane badanie nad dapagliflozyną ma na celu ocenę jej skuteczności u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotów. Obecne wyzwania terapeutyczne obejmują ograniczoną skuteczność dostępnych metod leczenia oraz trudności w przestrzeganiu zaleceń dotyczących zmian stylu życia przez pacjentów.