Dapagliflozyna w leczeniu nefropatii cukrzycowej – przełom w terapii

Jak rozpoznać i zrozumieć nefropatię cukrzycową typu 2?

Nefropatia cukrzycowa typu 2 (T2DN) stanowi jedno z głównych powikłań cukrzycy i wiodącą przyczynę przewlekłej choroby nerek prowadzącej do niewydolności nerek. Najnowsze badania wskazują, że T2DN dotyka coraz większej liczby osób na całym świecie, szczególnie młodszych populacji, co ma istotne konsekwencje zarówno dla chorobowości, jak i śmiertelności. Schorzenie to jest przede wszystkim napędzane przez przewlekłą hiperglikemię, która prowadzi do stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, powodując uszkodzenie kłębuszków nerkowych i utratę funkcji nerek. Uszkodzenie podocytów jest krytycznym czynnikiem w tym procesie, ponieważ podocyty odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu integralności bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych. Uszkodzenie podocytów prowadzi do proteinurii, która przyspiesza spadek funkcji nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Stres oksydacyjny jest uznawany za kluczowy czynnik w patogenezie T2DN. Jest on wywoływany przez nadprodukcję reaktywnych form tlenu (ROS) w środowisku hiperglikemicznym, co powoduje uszkodzenia komórkowe i molekularne, w tym podocytów. Zmniejszenie stresu oksydacyjnego i ochrona podocytów przed uszkodzeniem są zatem kluczowymi celami w leczeniu T2DN i zapobieganiu dalszemu rozwojowi choroby nerek. Obecne podejścia terapeutyczne w T2DN koncentrują się na kontroli glikemii, jednak tradycyjne terapie, takie jak inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) sitagliptyna, mają ograniczenia. Chociaż sitagliptyna poprawia wrażliwość na insulinę, jej wpływ na zmniejszenie stresu oksydacyjnego i ochronę podocytów pozostaje niewystarczający. Podkreśla to potrzebę alternatywnych terapii, które obniżają poziom glukozy we krwi i jednocześnie przeciwdziałają uszkodzeniom oksydacyjnym oraz uszkodzeniom podocytów, które są kluczowe dla progresji T2DN.

Czy dapagliflozyna przełamuje bariery tradycyjnej terapii?

Dapagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), wykazuje obiecujące działanie jako opcja terapeutyczna dla pacjentów z T2DN. Poprzez hamowanie reabsorpcji glukozy w kanalikach proksymalnych nerek, dapagliflozyna zmniejsza hiperglikemię bez bezpośredniej stymulacji wydzielania insuliny. Co więcej, pojawiające się dowody sugerują, że dapagliflozyna przynosi korzyści dla funkcji nerek, wykraczające poza jej właściwości obniżające poziom glukozy, poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i uszkodzenia podocytów. Jednak dokładne mechanizmy, poprzez które dapagliflozyna chroni podocyty i zmniejsza stres oksydacyjny w nefropatii cukrzycowej, pozostają niejasne i wymagają dalszych badań.

Niniejsze badanie miało na celu zbadanie wpływu dapagliflozyny na stres oksydacyjny i uszkodzenie podocytów u pacjentów z wczesnym stadium T2DN. Założono hipotezę, że dapagliflozyna wykaże wyższą skuteczność terapeutyczną w porównaniu z sitagliptyną poprzez poprawę kontroli glikemii oraz zmniejszenie stresu oksydacyjnego i uszkodzenia podocytów. Wyniki tego badania mogą przyczynić się do opracowania skuteczniejszych metod leczenia T2DN, dostarczając informacji o tym, w jaki sposób dapagliflozyna zapewnia ochronę nerek.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

W badaniu zastosowano prospektywny, randomizowany, kontrolowany model i objęto nim 78 pacjentów ze zdiagnozowaną wczesną nefropatią cukrzycową typu 2 (T2DN) w Oddziale Nefrologii naszego szpitala od czerwca 2021 do czerwca 2023 roku. Pacjentów wybrano na podstawie ich dokumentacji klinicznej i wyników laboratoryjnych. Spośród 78 pacjentów, 43 było mężczyznami, a 35 kobietami, ze średnią wieku 54,86 ± 7,68 lat i średnim czasem trwania choroby 7,83 ± 1,64 lat. Średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 23,68 ± 2,77 kg/m². Pacjentów losowo podzielono na dwie grupy: grupa obserwacyjna (39 pacjentów) otrzymywała dapagliflozynę, a grupa kontrolna (39 pacjentów) otrzymywała sitagliptynę. Obie grupy były obserwowane przez 3 miesiące w celu oceny efektów leczenia.

Do badania włączono pacjentów ze zdiagnozowanym wczesnym stadium T2DN, na co wskazywał stosunek białka do kreatyniny w moczu (UP/Ucr) wynoszący od 30 do 300 mg/g, którzy byli w wieku 18 lat lub starsi i mieli stabilne poziomy glukozy we krwi w ramach aktualnych schematów leczenia. Wszyscy włączeni pacjenci mieli dostępne kompletne dane kliniczne. Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów z innymi chorobami nerek (takimi jak kłębuszkowe zapalenie nerek lub toczniowe zapalenie nerek), zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami poznawczymi, alergiami lub nietolerancją na leki związane z badaniem oraz osoby z chorobami zakaźnymi, chorobami autoimmunologicznymi, nowotworami, chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami neurologicznymi lub nieprawidłowymi funkcjami wątroby i nerek. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz pacjenci poddawani dializie lub z zaawansowaną nefropatią cukrzycową również zostali wykluczeni. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną naszego szpitala (Numer zatwierdzenia: AYYYLW20211123), a wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę. Żaden pacjent nie wycofał się w trakcie badania, co może być związane z krótkim, 3-miesięcznym okresem obserwacji i rygorystycznymi kryteriami selekcji (wykluczającymi zaawansowaną chorobę nerek/upośledzenie funkcji poznawczych).

Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali doustnie tabletki fosforanu sitagliptyny (100 mg raz dziennie) przez 3 miesiące. Jeśli kontrola glikemii była niewystarczająca po 3 miesiącach, pacjentom dodatkowo przepisywano metforminę (500 mg trzy razy dziennie). Grupa obserwacyjna otrzymywała tabletki dapagliflozyny (10 mg raz dziennie) przez 3 miesiące. Co miesiąc przeprowadzano wizyty kliniczne w celu monitorowania przestrzegania zaleceń przez pacjentów, oceny działań niepożądanych i zbierania danych laboratoryjnych.

Jak oceniano skuteczność leczenia oraz bezpieczeństwo?

Skuteczność leczenia oceniano poprzez monitorowanie poprawy klinicznej objawów oraz zmian w 24-godzinnym wydalaniu białka i albuminy z moczem. Pacjentów kategoryzowano na podstawie ich odpowiedzi na leczenie w następujący sposób: Wyraźnie skuteczne – definiowane jako zmniejszenie o ≥ 50% 24-godzinnej ilościowej oceny białka w moczu (24 h MTP) i wydalania albuminy (24 h UAE); Skuteczne – wskazane przez zmniejszenie o < 50% poziomów białka i albuminy w moczu, ale z obserwowaną poprawą kliniczną; Nieskuteczne – oznaczające brak poprawy lub pogorszenie objawów. Całkowity wskaźnik skuteczności obliczano jako sumę przypadków wyraźnie skutecznych i skutecznych podzieloną przez całkowitą liczbę przypadków.

Poziomy stresu oksydacyjnego mierzono analizując 5 ml krwi żylnej na czczo pobranej od pacjentów na początku i po 3 miesiącach leczenia. Próbki surowicy zostały odwirowane, a poziomy następujących biomarkerów zostały ocenione: Malondialdehyd (MDA) – marker peroksydacji lipidów, mierzony przy użyciu testu z kwasem tiobarbiturowym (TBARS); Reaktywne formy tlenu (ROS) – mierzone za pomocą testu fluorometrycznego w celu ilościowego określenia całkowitego stresu oksydacyjnego; Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) – enzym o właściwościach antyoksydacyjnych, oceniany przy użyciu metody kolorymetrycznej w celu oceny antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych organizmu.

Zestawy do immunoenzymatycznego testu ELISA wykorzystano do oceny poziomów markerów zapalnych związanych z odpowiedzią zapalną. Zmierzono następujące markery zapalne: Interleukina-6 (IL-6) – odzwierciedla intensywność odpowiedzi zapalnej ostrej fazy; Czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) – do oceny poziomów cytokin prozapalnych; Białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hs-CRP) – jako czuły wskaźnik ogólnoustrojowego zapalenia o niskim stopniu nasilenia.

Markery surowicy związane z uszkodzeniem podocytów oceniano za pomocą zestawów do testów ELISA. Zmierzono następujące białka specyficzne dla podocytów: Podocalyksyna (PCX) – kluczowy marker uszkodzenia podocytów i uszkodzenia kłębuszków nerkowych; Nefryna – białko niezbędne dla integralności przegrody szczelinowej podocytów, służące jako marker uszkodzenia strukturalnego bariery filtracyjnej; Apolipoproteina związana z żelatynazą (NGAI) – związana z uszkodzeniem podocytów, jej zmniejszenie wskazywało na poprawę zdrowia podocytów.

Kontrolę glikemii oceniano na podstawie pomiarów glukozy na czczo we krwi (FBG) i hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Funkcję nerek oceniano poprzez pomiar 24-godzinnego wydalania albuminy z moczem (UAE) oraz wyliczenie współczynnika albuminy do kreatyniny w moczu (UACR). Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczano przy użyciu wzoru CKD-EPI. Bezpieczeństwo leczenia oceniano poprzez rejestrowanie wszelkich działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów podczas wizyt klinicznych.

Czy dapagliflozyna daje lepsze efekty terapeutyczne?

W porównaniu z całkowitym wskaźnikiem skuteczności terapii w grupie kontrolnej, który wynosił 66,67% (26/39), wskaźnik skuteczności w grupie obserwacyjnej był znacząco wyższy i wynosił 89,74% (35/39) (P < 0,05). Grupa obserwacyjna miała znacznie większy odsetek pacjentów z wyraźną poprawą, co było widoczne w zmniejszeniu białkomoczu i poprawie objawów klinicznych. Ta różnica sugeruje, że dapagliflozyna była bardziej skuteczna w poprawie funkcji nerek niż sitagliptyna, co zaobserwowano w 3-miesięcznym okresie leczenia.

W porównaniu z poziomami przed leczeniem, zawartość MDA i ROS w surowicy zmniejszyła się, podczas gdy poziomy SOD wzrosły zarówno w grupie obserwacyjnej, jak i kontrolnej (P < 0,05). Zmniejszenie MDA i ROS, a także wzrost SOD, były bardziej wyraźne w grupie obserwacyjnej otrzymującej dapagliflozynę w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą sitagliptynę. Wyniki te pokazują, że dapagliflozyna wywiera silniejszy efekt antyoksydacyjny poprzez zmniejszenie markerów stresu oksydacyjnego i zwiększenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych. W porównaniu z grupą kontrolną po terapii, poziomy MDA i ROS w surowicy grupy obserwacyjnej były znacząco niższe, podczas gdy zawartość SOD była wyższa (P < 0,05).

Po leczeniu, poziomy IL-6, TNF-α i hs-CRP były znacząco zmniejszone zarówno w grupie obserwacyjnej, jak i kontrolnej (P < 0,05). W porównaniu z grupą kontrolną, redukcja poziomów IL-6, TNF-α i hs-CRP była bardziej wyraźna w grupie obserwacyjnej. Wyniki te wskazują, że dapagliflozyna wywiera silniejszy efekt przeciwzapalny poprzez zmniejszenie markerów zapalnych. W porównaniu z grupą kontrolną po leczeniu, poziomy IL-6, TNF-α i hs-CRP w grupie obserwacyjnej były znacząco zmniejszone.

Po leczeniu, grupa obserwacyjna i kontrolna wykazały znaczący wzrost poziomów PCX i Nefryny, wskazujący na zmniejszenie uszkodzenia podocytów (P < 0,05). Poziomy NGAI zmniejszyły się w obu grupach (P < 0,05). Grupa obserwacyjna wykazała znacznie większą poprawę integralności podocytów, na co wskazuje większy wzrost poziomów PCX i Nefryny w porównaniu z grupą kontrolną. Dodatkowo, spadek poziomów NGAI, markera uszkodzenia podocytów, był bardziej wyraźny w grupie obserwacyjnej, co sugeruje, że dapagliflozyna oferuje lepszą ochronę dla podocytów. Wynik ten podkreśla potencjał dapagliflozyny do zachowania funkcji bariery filtracyjnej nerek.

Poziomy FBG i HbA1c znacząco spadły po terapii zarówno w grupie obserwacyjnej, jak i kontrolnej (P < 0,05). W grupie obserwacyjnej średnie poziomy FBG spadły z 8,67 ± 1,23 mmol/L do 6,89 ± 1,10 mmol/L, podczas gdy w grupie kontrolnej poziomy FBG spadły z 8,62 ± 1,19 mmol/L do 7,45 ± 1,15 mmol/L (P < 0,05). Podobnie, poziomy HbA1c spadły z 7,85 ± 1,02% do 6,23 ± 0,98% w grupie obserwacyjnej i z 7,88 ± 1,05% do 6,87 ± 0,95% w grupie kontrolnej (P < 0,05). Spadki zarówno FBG, jak i HbA1c były bardziej znaczące w grupie obserwacyjnej w porównaniu z grupą kontrolną (P < 0,05), wskazując na lepszą kontrolę glikemii przy terapii dapagliflozyną.

Po leczeniu, poziomy UACR u pacjentów w obu grupach znacząco spadły, przy czym bardziej wyraźny spadek zaobserwowano w grupie obserwacyjnej (P < 0,05). U pacjentów w obu grupach wystąpił łagodny spadek eGFR, ale spadek eGFR był znacząco niższy w grupie obserwacyjnej niż w grupie kontrolnej (P < 0,05). Te wyniki wskazują, że dapagliflozyna może skutecznie spowolnić progresję spadku eGFR, sugerując jej działanie nefroprotekcyjne.

Częstość występowania działań niepożądanych w grupie kontrolnej wynosiła 10,26% (4/39), podczas gdy w grupie obserwacyjnej wynosiła 23,08% (9/39). Chociaż nastąpił niewielki wzrost działań niepożądanych w grupie obserwacyjnej, różnica nie była statystycznie istotna (P > 0,05). Najczęstsze działania niepożądane w obu grupach obejmowały łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, bóle brzucha oraz sporadyczne epizody hipoglikemii. Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych, a wszystkie reakcje były możliwe do opanowania, co sugeruje, że oba leczenia były ogólnie dobrze tolerowane przez pacjentów.

Jakie są perspektywy leczenia T2DN nowymi lekami?

T2DN jest jednym z najczęstszych powikłań u pacjentów z cukrzycą. Choroba postępuje szybko i jest ważnym czynnikiem powodującym niewydolność nerek u pacjentów z cukrzycą, stanowiąc ogromne zagrożenie dla życia, zdrowia i bezpieczeństwa pacjentów. W związku z tym szczególnie istotne jest wzmocnienie leczenia pacjentów z wczesnym T2DN. Obecnie pacjenci z T2DN są głównie leczeni klinicznie poprzez interwencję dietetyczną, terapię ćwiczeniami i leki, które mogą poprawić jakość życia pacjenta i w pewnym stopniu kontrolować proces choroby. Na przykład, lek przeciwcukrzycowy sitagliptyna może skutecznie poprawiać wrażliwość komórek docelowych na insulinę, zwiększać aktywność insuliny w organizmie i regulować poziom cukru we krwi pacjentów. Jest on szeroko stosowany w leczeniu klinicznym. Niemniej jednak, długotrwałe stosowanie sitagliptyny może powodować wiele działań niepożądanych, prowadząc do zmniejszenia przestrzegania zaleceń leczenia przez pacjentów i wpływając na skuteczność kliniczną. Ponadto, efekt hipoglikemiczny leku jest ograniczony, a poziomy cukru we krwi pacjentów nadal nie mogą osiągnąć normalnego zakresu po leczeniu.

Dapagliflozyna jest nowym rodzajem leku hipoglikemicznego, który może skutecznie hamować SGLT i zmniejszać reabsorpcję glukozy w proksymalnym kanaliku krętym, co jest korzystne dla kontroli poziomu cukru we krwi. Niemniej jednak, mechanizm działania dapagliflozyny w obniżaniu poziomu cukru we krwi nie jest zgodny z innymi mechanizmami hipoglikemicznymi i nie jest zależny od uwalniania insuliny. W ostatnich latach dapagliflozyna stała się gorącym tematem i przedmiotem badań nad terapią lekową T2DN.

Odpowiedź stresu oksydacyjnego pełni kluczową funkcję w patogenezie T2DN, a MDA, ROS i SOD są ważnymi markerami odzwierciedlającymi poziom stresu oksydacyjnego. Grupa aldehydowa MDA może wywołać produkcję glikowanych białek poprzez pełnienie roli kotwiczącej między cukrami a białkami i dalej niszczyć funkcje białek, promując występowanie i progresję DN. Badania wykazały, że ROS pełni niezwykle krytyczną funkcję w występowaniu DN. W stanie wysokiej glukozy w cukrzycy, uwalniane są duże ilości ROS. Aktywuje on szlaki sygnałowe, powodując nieprawidłową funkcję nerek i związane z nią zmiany histopatologiczne, tym samym powodując DN. SOD może usuwać wolne rodniki tlenowe w organizmie, co ma funkcję antyoksydacyjną w występowaniu DN.

Dapagliflozyna ma idealne działanie w leczeniu pacjentów z T2DN. Pełni znaczącą funkcję w regulowaniu stresu oksydacyjnego w organizmie pacjenta. Może skutecznie obniżać poziom cukru we krwi pacjenta i zmniejszać uszkodzenia podocytów. Jest bezpieczna i warta zastosowania oraz promocji w klinice.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na 78 pacjentach z wczesnym stadium nefropatii cukrzycowej typu 2 wykazało wyższą skuteczność terapeutyczną dapagliflozyny w porównaniu z sitagliptyną. Całkowity wskaźnik skuteczności w grupie otrzymującej dapagliflozynę wyniósł 89,74%, podczas gdy w grupie kontrolnej 66,67%. Dapagliflozyna wykazała silniejsze działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne oraz lepszą ochronę podocytów. Zaobserwowano także skuteczniejszą kontrolę glikemii i spowolnienie progresji spadku eGFR w grupie stosującej dapagliflozynę. Mimo nieznacznie wyższej częstości występowania działań niepożądanych (23,08% vs 10,26%), były one łagodne i możliwe do opanowania. Wyniki badania potwierdzają, że dapagliflozyna stanowi bezpieczną i skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu nefropatii cukrzycowej typu 2, oferując lepszą ochronę nerek niż tradycyjne metody leczenia.