Dapagliflozyna u krytycznie chorych pacjentów kardiologicznych na ICU

Czy dapagliflozyna jest bezpieczna u krytycznie chorych pacjentów kardiologicznych?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i) stanowią dziś ugruntowany filar terapii niewydolności serca w całym spektrum frakcji wyrzutowej lewej komory, przewlekłej choroby nerek oraz cukrzycy typu 2. Liczne badania randomizowane wykazały redukcję poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych pod wpływem tej grupy leków. Mimo to wytyczne kliniczne pozostają niejednoznaczne co do rozpoczynania terapii SGLT2i podczas hospitalizacji: American Diabetes Association zaleca ostrożność w ostrych, ciężkich stanach chorobowych z uwagi na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, podczas gdy wytyczne dotyczące niewydolności serca zachęcają do włączania SGLT2i już w trakcie hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności serca po uzyskaniu stabilności hemodynamicznej.

Główne obawy dotyczą potencjalnego ryzyka hipowolemii, pogorszenia funkcji nerek, hipoglikemii i kwasicy ketonowej u pacjentów w stanie ostrego stresu. Z drugiej strony niektóre właściwości farmakologiczne SGLT2i mogą przynosić korzyści właśnie w ostrych chorobach. Wcześniejsze badania wykazały skuteczność SGLT2i u pacjentów z ostrą niewydolnością serca, jednak efekty włączania tych leków u pacjentów wymagających wsparcia wazopresyjnego, inotropowego czy wentylacyjnego pozostawały nieznane.

Badanie DEFENDER (Dapagliflozin in Critically Ill Patients with Acute Organ Dysfunction) objęło 507 krytycznie chorych pacjentów z co najmniej jedną ostrą dysfunkcją narządową, randomizowanych do dapagliflozyny plus standardowa opieka versus sama standardowa opieka. Pierwotna analiza nie wykazała korzyści z dapagliflozyny w zakresie hierarchicznego punktu końcowego obejmującego śmiertelność szpitalną, rozpoczęcie terapii nerkozastępczej (KRT) oraz długość pobytu na oddziale intensywnej terapii (ICU). Niniejsza analiza wtórna miała na celu ocenę, czy skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny różnią się w zależności od przyczyny przyjęcia na ICU (kardiologiczna vs niekardiologiczna) oraz zbadanie efektów fizjologicznych obserwowanych w ciągu pierwszych 5 dni po włączeniu leku w tej podgrupie.

Jak zaprojektowano badanie DEFENDER?

Badanie DEFENDER (NCT05558098) było randomizowanym badaniem kontrolowanym przeprowadzonym w 22 ośrodkach. Do badania włączano pacjentów przyjętych na ICU z co najmniej jednym kryterium dysfunkcji narządowej (hipotensja, ostre uszkodzenie nerek lub dysfunkcja oddechowa) przez mniej niż 24 godziny. Wykluczano pacjentów ze znanymi przeciwwskazaniami do SGLT2i (schyłkowa niewydolność nerek z dializoterapią, wcześniejsza kwasica ketonowa, cukrzyca typu 1), planowanym przyjęciem na ICU po elektywnej operacji lub wcześniejszym stosowaniem SGLT2i.

Uczestników randomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania dapagliflozyny (10 mg dziennie przez maksymalnie 14 dni lub do wypisu z ICU) plus standardowa opieka albo samej standardowej opieki. Protokół badania określał sytuacje wymagające przerwania podawania dapagliflozyny: całkowite głodzenie, euglikemiczna kwasica ketonowa, więcej niż jeden epizod hipoglikemii (≤50 mg/dL), wycofanie zgody, podejrzenie reakcji alergicznej lub rozpoczęcie KRT. Protokół obejmował również monitorowanie parametrów laboratoryjnych od dnia 1 do 5.

Przyczyny przyjęcia na ICU określano na podstawie skali Simplified Acute Physiology Score 3. Przyczyny kardiologiczne obejmowały: zdekompensowaną niewydolność serca, ostre zespoły wieńcowe, stan po zatrzymaniu krążenia, arytmie, ostre zespoły aortalne oraz nieokreślony wstrząs niezwiązany z zakażeniem. Pierwotny punkt końcowy stanowił hierarchiczny kompozyt śmiertelności szpitalnej, rozpoczęcia KRT oraz długości pobytu na ICU przez 28 dni po randomizacji. Siedem wtórnych punktów końcowych obejmowało poszczególne komponenty pierwotnego punktu końcowego oraz dni wolne od KRT, wentylacji mechanicznej, wazopresji i pobytu w szpitalu.

Kim byli pacjenci włączeni do analizy?

Do analizy włączono 162 uczestników przyjętych z ostrych przyczyn kardiologicznych (80 randomizowanych do dapagliflozyny i 82 do kontroli) oraz 345 z przyczyn niekardiologicznych (168 do dapagliflozyny i 177 do kontroli). Stan życia w 28. dniu ustalono dla wszystkich 507 uczestników. Mediana obserwacji szpitalnej wyniosła 7 dni (Q1-Q3: 4-14 dni) dla przyjęć z przyczyn kardiologicznych i 9 dni (Q1-Q3: 5-19 dni) dla niekardiologicznych.

Pacjenci przyjęci z przyczyn kardiologicznych charakteryzowali się wyższą częstością występowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, niewydolności serca, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego i przewlekłej choroby nerek. Częściej stosowali również statyny i inhibitory układu renina-angiotensyna przed przyjęciem na ICU. Zapotrzebowanie na wsparcie narządowe i ciężkość choroby w momencie włączenia różniły się między grupami: pacjenci przyjęci z przyczyn kardiologicznych częściej wymagali wsparcia dobutaminą i mieli wyższe poziomy kreatyniny w surowicy, ale rzadziej wymagali inwazyjnej wentylacji mechanicznej w porównaniu z pacjentami przyjętymi z przyczyn niekardiologicznych.

Wśród przyczyn kardiologicznych dominowały ostre zespoły wieńcowe (≈48% podgrupy kardiologicznej) i niewydolność serca (≈28%). W podgrupie niekardiologicznej najczęstszą przyczyną było zakażenie (≈59%), następnie przyczyny neurologiczne (≈20%) i inne (≈22%). Rozkład kryteriów kwalifikacyjnych dotyczących dysfunkcji narządowej był podobny między grupami.

Jakie były główne wyniki badania?

W analizie win ratio hierarchicznego pierwotnego punktu końcowego uzyskano 6560 par dla podgrupy kardiologicznej i 29 736 par dla niekardiologicznej. Porównania parami dały win ratio 0,94 (95% CI: 0,77-1,15) dla podgrupy kardiologicznej i 1,05 (95% CI: 0,91-1,21) dla niekardiologicznej (interakcja p=0,69). Oznacza to brak istotnej heterogeniczności efektu leczenia między podgrupami.

Wśród uczestników przyjętych z przyczyn kardiologicznych (n=162) śmiertelność szpitalna wystąpiła u 47 osób (29,0%), a terapię nerkozastępczą rozpoczęto u 26 (16,0%). Wśród przyjętych z przyczyn niekardiologicznych (n=345) śmiertelność szpitalna wystąpiła u 130 osób (37,6%), a KRT rozpoczęto u 40 (11,6%).

Dla wszystkich siedmiu wtórnych punktów końcowych prawdopodobieństwo interakcji (prawdopodobieństwo, że efekt dapagliflozyny jest korzystniejszy u pacjentów przyjętych z przyczyn kardiologicznych) wahało się od 25% do 77%, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo heterogeniczności efektu leczenia między podgrupami. Spośród wtórnych punktów końcowych dni wolne od hospitalizacji wykazały najwyższe prawdopodobieństwo korzyści wśród pacjentów przyjętych z przyczyn kardiologicznych (87,2%).

Analiza wrażliwości z alternatywną definicją ostrych stanów kardiologicznych dała podobne wyniki: win ratio 0,88 (95% CI: 0,70-1,10) dla przyjęć kardiologicznych vs 1,05 (95% CI: 0,91-1,20) dla niekardiologicznych (interakcja p=0,51).

Czy dapagliflozyna była bezpieczna w tej populacji?

Wśród uczestników przyjętych z przyczyn kardiologicznych (n=162) poważne zdarzenia niepożądane zgłoszono u 67 osób (41,4%). Wśród przyjętych z przyczyn niekardiologicznych (n=345) poważne zdarzenia niepożądane zgłoszono u 171 osób (49,6%). W podgrupie kardiologicznej odsetek pacjentów doświadczających poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych szczególnego zainteresowania był podobny między grupą randomizowaną do dapagliflozyny i kontroli.

Nie zgłoszono żadnych przypadków kwasicy ketonowej w żadnej z podgrup. Odnotowano dwa przypadki hipoglikemii, oba w podgrupie niekardiologicznej. Najczęstsze kategorie poważnych zdarzeń niepożądanych w podgrupie kardiologicznej obejmowały zakażenia i zapalenia (13,8% vs 18,3%), zaburzenia nerkowe i układu moczowego (10,0% vs 13,4%) oraz zaburzenia serca (15,0% vs 14,6%) – wszystkie z podobną częstością między grupami.

Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (zakażenia układu moczowego, zakażenia krwi, podwyższenie transaminaz wątrobowych) występowały rzadko i z podobną częstością w obu grupach. Profil bezpieczeństwa był zatem uspokajający i spójny z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi szpitalnego stosowania SGLT2i.

Jak dapagliflozyna wpływała na parametry kliniczne i laboratoryjne?

Spośród 162 uczestników z podgrupy kardiologicznej dane dotyczące parametrów laboratoryjnych i ICU były dostępne dla 134 osób (82,8%) – 67 w grupie dapagliflozyny i 67 w grupie kontroli. Efekty leczenia ewoluowały w ciągu 5 dni dla diurezy, bilansu płynów, kreatyniny, sodu i potasu (wszystkie prawdopodobieństwa ≥97%).

Dla diurezy efekt leczenia narastał progresywnie w czasie (prawdopodobieństwo interakcji czas-leczenie = 99%), przy czym efekt dapagliflozyny stawał się bardziej wyraźny do 5. dnia. Dla bilansu płynów efekt leczenia podobnie nasilał się w kolejnych dniach (prawdopodobieństwo interakcji = 99%), przy czym dapagliflozyna powodowała coraz większą redukcję netto bilansu płynów w porównaniu z kontrolą. Ogólne średnie efekty leczenia były klinicznie umiarkowane: diureza wzrosła o 212 mL (95% CrI: 30-392), a bilans płynów zmniejszył się o −237 mL (95% CrI: −447 do −26).

Efekt dapagliflozyny na stosowanie furosemidu wykazywał stabilne efekty w czasie (prawdopodobieństwo zmniejszenia potrzeby stosowania furosemidu w czasie: 26,6%), z ogólnym prawdopodobieństwem 40,1%, że dapagliflozyna zmniejszała stosowanie furosemidu w ciągu pierwszych 5 dni (średnia różnica: 0,97 punktu procentowego; 95% CrI: −6,70 do 8,70).

W przypadku leków wazoaktywnych modelowanie wykazało, że dapagliflozyna była związana ze zwiększonym zapotrzebowaniem na norepinefrynę (prawdopodobieństwo = 84,1%) i dobutaminę (prawdopodobieństwo = 86,8%). Efekty bezwzględne pozostały niewielkie: norepinefryna wzrosła o 0,01 µg/kg/min (95% CrI: −0,01 do 0,04), a dobutamina o 0,43 µg/kg/min (95% CrI: −0,33 do 1,28). Dla parametrów laboratoryjnych nie obserwowano istotnych zmian pH, nadmiaru zasad czy poziomów glukozy.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Ta analiza wtórna dostarcza istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny u krytycznie chorych pacjentów kardiologicznych – populacji dotychczas niereprezentowanej w badaniach klinicznych. Poprzednie badania nad SGLT2i u hospitalizowanych pacjentów systematycznie wykluczały chorych wymagających wsparcia wazopresyjnego, prezentujących hipotonię, otrzymujących wentylację mechaniczną lub z ostrym uszkodzeniem nerek. Badanie DEFENDER wypełnia tę lukę wiedzy, włączając pacjentów z ciężkimi manifestacjami choroby.

Obserwowany efekt moczopędny (wzrost o 212 mL/dobę) jest zgodny z wcześniejszymi badaniami randomizowanymi oceniającymi stosowanie SGLT2i u pacjentów z ostrą niewydolnością serca leczonymi w ciągu 24 godzin od prezentacji. W badaniu EMPAG-HF zaobserwowano wzrost diurezy o 2,2 L w ciągu 5 dni z empagliflozyną vs placebo. W DICTATE-AHF odnotowano wzrost 24-godzinnej diurezy skorygowanej o dawkę furosemidu w grupie dapagliflozyny (634 mL/40 mg vs 430 mL/40 mg furosemidu). Badanie EMPULSE wykazało, że szpitalne włączenie empagliflozyny podczas epizodu ostrej niewydolności serca skutkowało znacząco większą utratą masy ciała po 15 dniach w porównaniu z placebo (średnia różnica: −2,3 kg na 40 mg ekwiwalentu furosemidu).

Poza efektami moczopędnymi profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów kardiologicznych okazał się uspokajający. Brak przypadków kwasicy ketonowej jest zgodny z największym badaniem szpitalnego włączania SGLT2i w zdekompensowanej niewydolności serca (DAPA-ACT HF-TIMI 68, n=2401), a także z badaniami EMPULSE i DICTATE-AHF. Podobnie badania nad COVID-19 wykazały bardzo niskie wskaźniki kwasicy ketonowej przy stosowaniu SGLT2i (7/2449; 0,29%).

Jeśli chodzi o efekty hemodynamiczne, badanie DAPA-ACT HF-TIMI 68 zgłosiło zwiększoną objawową hipotonię z dapagliflozyną w porównaniu z placebo (3,6% vs 2,2%), co może odpowiadać obserwowanemu przez nas efektowi niewielkiego wzrostu zapotrzebowania na wazopresory i wzmożonej diurezy. Co ciekawe, pogorszenie funkcji nerek występowało częściej z dapagliflozyną w DAPA-ACT HF-TIMI 68, w przeciwieństwie do naszego badania, jednak ich definicja punktu końcowego kompozytowego różniła się (podwojenie kreatyniny prowadzące do hospitalizacji, przerwania leku, dializy lub zgonu nerkowego).

Jakie są ograniczenia tej analizy?

Analiza ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, otwarty charakter badania DEFENDER mógł wpłynąć na decyzje dotyczące postępowania klinicznego oraz obserwowane efekty na punkty końcowe i parametry ICU. Po drugie, definicja podgrupy kardiologicznej, oparta na kryteriach przyjęcia według skali Simplified Acute Physiology Score 3, nie obejmuje w pełni pacjentów z ustalonymi wskazaniami do SGLT2i. Jednak około 80% tej podgrupy stanowili pacjenci typowo włączani do wcześniejszych badań nad szpitalnym stosowaniem inhibitorów SGLT2 (ostre zespoły wieńcowe i ostra niewydolność serca), a analizy wrażliwości z zawężonymi definicjami kardiologicznymi dały spójne wyniki.

Po trzecie, brak standaryzowanych protokołów dotyczących titracji wazopresji i diuretyków mógł wprowadzić zmienność leczenia między ośrodkami. Po czwarte, modele hierarchiczne uwzględniały losowe punkty przecięcia jedynie na poziomie pacjenta i nie uwzględniały potencjalnej heterogeniczności między ośrodkami z powodu ograniczonej wielkości próby, zakładając względnie jednorodne efekty dapagliflozyny w uczestniczących ośrodkach. Po piąte, analiza dziennych parametrów ICU i laboratoryjnych była ograniczona do 5 dni, co potencjalnie pomija późniejsze efekty. Co istotne, poważne zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania monitorowano przez 28 dni bez wykrycia sygnałów bezpieczeństwa, co zapewnia pewność co do bezpieczeństwa szpitalnego stosowania dapagliflozyny pomimo skróconego okresu analizy parametrów.

Wreszcie, ponieważ wykluczono uczestników już otrzymujących inhibitory SGLT2 przed przyjęciem na ICU, nie można było ocenić efektów kontynuacji vs przerwania terapii.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla lekarzy intensywnej terapii?

U krytycznie chorych pacjentów z ostrą dysfunkcją narządów efekty leczenia dapagliflozyną nie różniły się między osobami przyjętymi z przyczyn kardiologicznych a niekardiologicznych, bez obserwowanych sygnałów bezpieczeństwa. W eksploracyjnej analizie podgrupy kardiologicznej stosowanie dapagliflozyny prawdopodobnie zwiększało diurezę, prowadziło do bardziej ujemnego bilansu płynów i minimalnie zwiększało zapotrzebowanie na norepinefrynę i dobutaminę, bez znaczących zmian poziomów kreatyniny w surowicy. Te wstępne ustalenia dostarczają początkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania SGLT2i u krytycznie chorych pacjentów kardiologicznych, ale wymagają potwierdzenia w odpowiednio zasilonych badaniach. Pacjenci hemodynamicznie stabilni z ostrą niewydolnością serca i przeciążeniem objętościowym, którzy nie wymagają wsparcia wazopresyjnego lub inotropowego, mogą stanowić grupę, która odniesie największe korzyści z ostrych efektów SGLT2i. Z kolei pacjenci już otrzymujący norepinefrynę lub dobutaminę mogą doświadczyć dalszego wzrostu zapotrzebowania na leki wazoaktywne, co mogłoby zrównoważyć korzyści z poprawy bilansu płynów.