Balcinrenon z dapagliflozyną w CKD – wyniki badania MIRO-CKD

Czy połączenie balcinrenonu z dapagliflozyną może przełamać barierę w leczeniu przewlekłej choroby nerek?

Ostatnie lata przyniosły znaczący postęp w farmakologicznym leczeniu przewlekłej choroby nerek (CKD). Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i), w tym dapagliflozyna, spowalniają progresję CKD i redukują ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM), jak i bez niej. Niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego (MRA) finerenon oraz agonista receptora GLP-1 semaglutyd również wykazują ochronne działanie nerkowe i kardiologiczne u chorych z CKD w przebiegu T2DM.

Mimo tych osiągnięć u znacznej części pacjentów albuminuria pozostaje podwyższona nawet po zastosowaniu terapii zgodnej z wytycznymi. Analizy post-hoc badań z SGLT2i pokazują, że utrzymująca się „rezydualna” albuminuria wiąże się z wysokim ryzykiem niekorzystnych wyników nerkowych. Dodatkowo finerenon zwiększa ryzyko hiperkaliemii, co ogranicza jego zastosowanie u części chorych. Te obserwacje sugerują, że terapie skutecznie redukujące albuminurię mogą przynieść długoterminowe korzyści kliniczne, nawet jako dodatek do leczenia zalecanego w wytycznych.

Balcinrenon to nowy, selektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego o zróżnicowanym mechanizmie działania w porównaniu z dostępnymi MRA. Badania przedkliniczne wskazują, że balcinrenon zapewnia ochronę sercowo-naczyniową bez ostrego wpływu na wydalanie elektrolitów z moczem, co sugeruje zmniejszone ryzyko hiperkaliemii. Ponieważ SGLT2i obniżają ryzyko poważnej hiperkaliemii – prawdopodobnie poprzez zwiększenie stężenia chlorku sodu w kanalikach dystalnych i stymulację wydalania potasu – połączenie dapagliflozyny z balcinrenonem może dodatkowo zredukować działania niepożądane związane z hiperkaliemią.

Jakie pytania badawcze stawia sobie badanie MIRO-CKD?

MIRO-CKD to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 2b, przeprowadzone w 106 ośrodkach w Ameryce Północnej i Południowej, Azji/Pacyfiku oraz Europie. Głównym celem jest ocena wpływu połączenia balcinrenonu z dapagliflozyną na albuminurię w porównaniu z samą dapagliflozyną u pacjentów z CKD w stadium 3 i 4.

Pierwotnym punktem końcowym jest względna zmiana wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (UACR) od wartości wyjściowej do 12. tygodnia leczenia. UACR mierzono na podstawie trzech porannych próbek moczu zebranych w domu przez 3 kolejne dni w tygodniach: wyjściowo, 4., 8. i 12. Albumina w moczu była oznaczana metodą immunoturbidymetryczną, a kreatynina metodą kolorymetryczną (Jaffe) w pięciu laboratoriach LabCorp na całym świecie.

Badanie zaplanowano tak, aby zrandomizować około 300 uczestników w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup: balcinrenon/dapagliflozyna 15/10 mg, 40/10 mg lub dapagliflozyna/placebo 10 mg raz dziennie. Randomizacja była stratyfikowana według wyjściowego eGFR (≥25 do <45 vs ≥45 do <60 mL/min/1,73 m²), stosowania SGLT2i (tak/nie) oraz obecności T2DM (tak/nie). Uczestnicy otrzymujący SGLT2i na początku badania byli przełączani na dapagliflozynę w ramach interwencji badawczej.

Kto został włączony do badania MIRO-CKD?

Do badania kwalifikowali się mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat z rozpoznaniem CKD, definiowanym jako eGFR ≥25 i <60 mL/min/1,73 m², UACR >100 i ≤5000 mg albuminy/g kreatyniny oraz stężenie potasu w surowicy ≥3,5 do ≤5,0 mmol/L. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni lub nie SGLT2i. Ci otrzymujący inhibitory układu renina-angiotensyna-aldosteron (ACEi lub ARB) musieli przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym, chociaż dozwolone było uczestnictwo osób z udokumentowaną nietolerancją ACEi/ARB lub obecnie nieleczonych inhibitorami RAAS.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: autosomalną dominującą policystyczną chorobę nerek, cukrzycę typu 1, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg) oraz niewydolność nadnerczy. Pacjenci z niewydolnością nadnerczy zostali wykluczeni, aby uniknąć potencjalnych czynników zakłócających i uwzględnić przeciwwskazania do stosowania MRA.

W okresie od 1 maja 2024 r. do 18 grudnia 2024 r. oceniono kwalifikowalność 614 uczestników. Spośród nich 324 osoby zostały zrandomizowane w 15 krajach Azji, Europy oraz Ameryki Północnej i Południowej. Średni wiek wynosił 64,6 lat (SD 12,4), 34% stanowiły kobiety, a 54,9% to osoby rasy białej. Na początku badania 56,2% uczestników przyjmowało SGLT2i, 27,2% ACEi i 59,9% ARB. Ponadto 56,5% uczestników miało T2DM.

Populacja pacjentów charakteryzowała się zwiększonym ryzykiem progresji CKD, mając CKD w stadium 3 lub 4 ze średnim eGFR 42,2 mL/min/1,73 m² (SD 10,4) oraz medianą UACR 365,5 mg/g. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi na początku badania wynosiły odpowiednio 132,6 mmHg (SD 16,6) i 76,2 mmHg (SD 10,8).

Dlaczego połączenie balcinrenonu z dapagliflozyną może być przełomowe?

Receptor mineralokortykoidowy (MR) to receptor jądrowy wyrażany w szerokim zakresie tkanek, z dwoma fizjologicznymi ligandami u ludzi – aldosteronem i kortyzolem. Aktywacja MR w dystalnym nefronie wrażliwym na aldosteron reguluje homeostazę soli i płynów oraz odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu ciśnienia krwi. Jednak aktywacja MR w nieklasycznych tkankach docelowych może indukować stres oksydacyjny, zapalenie naczyń i włóknienie, promując w ten sposób patofizjologiczne zmiany w sercu, układzie naczyniowym i nerkach.

Hamowanie MR jest zatem dobrze rozpoznanym celem w redukcji ryzyka wyników związanych z CKD. Jednakże steroidowe MRA, takie jak spironolakton i eplerenon, nigdy nie były badane w dużych badaniach nerkowych. Nowsze MRA zostały opracowane z różnymi strukturami chemicznymi i właściwościami wiązania MR w porównaniu ze steroidowymi MRA, co może zwiększyć tolerancję przy zachowaniu skuteczności.

Na podstawie danych przedklinicznych balcinrenon jest nowym, selektywnym MRA, który ma zróżnicowany mechanizm działania w porównaniu z zatwierdzonymi MRA i zapewnia ochronę sercowo-naczyniową bez ostrego wpływu na wydalanie elektrolitów z moczem, co sugeruje zmniejszone ryzyko hiperkaliemii. Ponieważ SGLT2i obniżają ryzyko poważnej hiperkaliemii – prawdopodobnie poprzez zwiększenie stężenia chlorku sodu w kanaliku dystalnym, zwiększenie potencjału elektronegacyjnego, który stymuluje wydalanie potasu, a także przez nieznaczne zwiększenie poziomu aldosteronu promującego kaliurezę – połączenie dapagliflozyny z balcinrenonem może dodatkowo zmniejszyć działania niepożądane związane z hiperkaliemią.

„Połączenie balcinrenonu i dapagliflozyny może mieć korzystnie wzmocniony efekt dzięki komplementarnym mechanizmom działania i może być nową opcją leczenia CKD z niższym ryzykiem hiperkaliemii” – piszą autorzy badania.

Jakie dodatkowe punkty końcowe ocenia badanie?

Poza pierwotnym punktem końcowym badanie MIRO-CKD obejmuje szereg punktów końcowych eksploracyjnych, które pozwolą lepiej scharakteryzować profil skuteczności i bezpieczeństwa połączenia balcinrenonu z dapagliflozyną. Należą do nich: zależność dawka-odpowiedź, odsetek pacjentów z 30% i 50% redukcją albuminurii oraz z regresją w stadium albuminurii, farmakokinetyka balcinrenonu i dapagliflozyny, a także wpływ na stężenie potasu, eGFR i ciśnienie krwi w czasie.

Próbki osocza są przechowywane do analiz eksploracyjnych biomarkerów z wykorzystaniem panelu Olink® Explore 3072, co może dostarczyć cennych informacji o mechanizmach działania leków i potencjalnych predyktorach odpowiedzi na leczenie.

Analizy bezpieczeństwa obejmują ocenę zdarzeń niepożądanych, parametrów życiowych, badań laboratoryjnych, 12-odprowadzeniowego EKG oraz predefiniowanych zdarzeń szczególnie interesujących, w tym hiperkaliemii, hipotensji oraz zdarzeń nerkowych/ostrego uszkodzenia nerek. Badania laboratoryjne są oceniane podczas badania przesiewowego, przez cały okres interwencji oraz podczas obserwacji.

Pierwotna analiza zostanie przeprowadzona w pełnym zbiorze analiz, obejmującym wszystkich zrandomizowanych uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badanego. Przyjęto strategię intention-to-treat, gdzie wszyscy uczestnicy badania klinicznego są uwzględnieni w analizie w grupach, do których zostali zrandomizowani, niezależnie od jakichkolwiek odchyleń od randomizowanego leczenia.

UACR zostanie przekształcony logarytmicznie, aby uwzględnić jego rozkład logarytmiczno-normalny i analizowany przy użyciu podejścia mieszanych modeli z powtarzanymi pomiarami (MMRM). Model będzie obejmował leczenie, wizytę, interakcję leczenie-wizyta, wyjściowy log(UACR) oraz czynniki stratyfikacji. Wyniki zostaną przekształcone z powrotem, aby zapewnić geometryczną średnią względną zmianę od wartości wyjściowej do 12. tygodnia.

Jak badanie MIRO-CKD wpisuje się w obecny krajobraz terapeutyczny?

Badanie MIRO-CKD jest zaprojektowane do oceny balcinrenonu w połączeniu z dapagliflozyną, ponieważ SGLT2i stały się kamieniem węgielnym w leczeniu powikłań związanych z CKD. Ponadto badania kliniczne sugerują, że SGLT2i i MRA mogą zapewniać ochronę nerek poprzez różne, lecz komplementarne mechanizmy.

Badanie krzyżowe u pacjentów z CKD wykazało, że łączone leczenie eplerenonem i dapagliflozyną zmniejszało albuminurię, ciśnienie krwi i N-końcowy peptyd natriuretyczny typu B w porównaniu z monoterapią eplerenonem lub dapagliflozyną. W badaniu MIRACLE leczenie balcinrenonem/dapagliflozyną prowadziło do liczbowej redukcji albuminurii w porównaniu z samą dapagliflozyną.

Analizy podgrup dużych badań u pacjentów z niewydolnością serca lub CKD wskazują na addytywny efekt na wyniki sercowo-naczyniowe, gdy pacjenci dodawali SGLT2i do trwającego leczenia MRA i na odwrót. Badanie CONFIDENCE to trwające, randomizowane, kontrolowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 2, które bada skuteczność połączonego stosowania finerenonu i empagliflozyny w redukcji albuminurii i ciśnienia krwi u pacjentów z CKD i T2DM w porównaniu z każdym z tych leków osobno.

MIRO-CKD rozszerzy te spostrzeżenia na szerszą grupę pacjentów z CKD z T2DM i bez, stosując stałą kombinację dawki balcinrenonu/dapagliflozyny. Jest to również atrakcyjna kombinacja z perspektywy bezpieczeństwa ze względu na prawdopodobnie zmniejszone ryzyko hiperkaliemii balcinrenonu w porównaniu z innymi MRA oraz potencjalne działanie SGLT2i na hiperkaliemię wywołaną inhibitorami RAAS.

Metaanalizy randomizowanych badań kontrolowanych sugerują, że SGLT2i redukują ryzyko poważnej hiperkaliemii definiowanej jako stężenie potasu w surowicy ≥6,0 mmol/L (współczynnik ryzyka 0,84; 95% CI 0,76-0,93) oraz hiperkaliemii zgłaszanej przez badaczy (HR 0,80; 95% CI 0,68-0,93) u pacjentów z T2DM z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub z CKD. Dodatkowo predefiniowana analiza FIDELITY danych na poziomie indywidualnych pacjentów z badań fazy 3 FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wykazała zmniejszoną częstość występowania hiperkaliemii u pacjentów otrzymujących SGLT2i na początku badania w porównaniu z tymi, którzy ich nie otrzymywali, zarówno w grupach finerenonu, jak i placebo.

Dlaczego redukcja albuminurii jest kluczowym punktem końcowym?

Pierwotnym punktem końcowym badania MIRO-CKD jest zmiana albuminurii od wartości wyjściowej. Ten punkt końcowy został wybrany, ponieważ jest dobrze rozpoznanym surogacyjnym punktem końcowym dla niewydolności nerek u pacjentów z CKD. Metaanalizy badań klinicznych wykazały, że terapie redukujące albuminurię o co najmniej 25% w ciągu 6 miesięcy leczenia dają wysoką pewność, że te terapie wywierają korzyść kliniczną.

Ponadto analizy post-hoc interwencji hamujących układ RAAS sugerują, że 80-90% klinicznej korzyści nerkowej można wyjaśnić wczesną redukcją albuminurii. W szczególności w połączonych badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD redukcja albuminurii – 31% po 4 miesiącach leczenia finerenonem – odpowiadała za 84% korzyści finerenonu w redukcji ryzyka niewydolności nerek.

Na podstawie tych badań zaprojektowano badanie MIRO-CKD z 80% mocą statystyczną do wykazania co najmniej 30% redukcji albuminurii. Badanie fazy 2 MIRO-CKD zrekrutowało uczestników z wysokim ryzykiem progresji CKD, co odzwierciedlają niskie poziomy eGFR i albuminuria, z 56,5% pacjentów z T2DM.

W porównaniu z badaniami fazy 3 DAPA-CKD i FIDELIO-DKD, uczestnicy badania MIRO-CKD mają podobne eGFR, ale niższe poziomy UACR (949 mg/g i 852 mg/g odpowiednio w DAPA-CKD i FIDELIO-DKD vs 365 mg/g w MIRO-CKD) oraz niższe stosowanie inhibitorów RAAS (98-99% vs 88%). Co ważne, podczas gdy stosowanie SGLT2i wynosiło 4,6% i 8,4% w badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD z finerenonem, wszyscy uczestnicy MIRO-CKD otrzymują leczenie SGLT2i podczas randomizowanego okresu leczenia zgodnie z obecnymi wytycznymi.

Jakie są najważniejsze wnioski z projektu badania MIRO-CKD?

Badanie MIRO-CKD fazy 2b stanowi ważny krok w rozwoju nowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Połączenie balcinrenonu – nowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego o zróżnicowanym mechanizmie działania – z dapagliflozyną może oferować większą ochronę nerek przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka hiperkaliemii w porównaniu z monoterapią SGLT2i. Wstępne wyniki z badania MIRACLE wskazują na obiecujący trend w kierunku większej redukcji albuminurii, szczególnie przy wyższych dawkach balcinrenonu, przy zachowaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa w zakresie stężenia potasu. Jeśli wyniki okażą się pozytywne, mogą one dostarczyć podstaw do dalszych badań fazy 3 oceniających długoterminowe wyniki kliniczne. Ograniczenia badania, w tym brak ramienia z samym balcinrenonem oraz krótki okres obserwacji, wymagają ostrożności w interpretacji wyników, jednakże projekt badania odpowiada na istotne pytania kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej innowacyjnej kombinacji terapeutycznej.