Dapagliflozyna chroni naczynia przed uszkodzeniami po reperfuzji

Czy dapagliflozyna chroni naczynia przed reperfuzją?

Dapagliflozyna zapobiega uszkodzeniom naczyń po niedokrwieniu i reperfuzji u zdrowych mężczyzn – przełomowe odkrycie w badaniu klinicznym

Uszkodzenie naczyń spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją (IRI) stanowi poważny problem kliniczny, szczególnie w kontekście interwencji kardiologicznych. Charakteryzuje się ono zmniejszeniem zależnej od śródbłonka wazodylatacji, która może być odwracalna w ciągu dni lub tygodni, w zależności od czasu trwania niedokrwienia. Paradoksalnie, IRI występuje po przywróceniu przepływu krwi, jak ma to miejsce po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w przypadku zawału mięśnia sercowego. Podczas IRI metabolizm komórkowy i reakcje enzymatyczne ulegają zmianie, a także obserwuje się mikrostan zapalny. Te patologiczne zmiany mogą przyczyniać się do dysfunkcji kurczliwości mięśnia sercowego. Naukowcy z Wiednia przeprowadzili nowatorskie badanie, które wykazało, że dapagliflozyna – lek stosowany głównie w leczeniu cukrzycy typu 2 – może skutecznie zapobiegać uszkodzeniom naczyń związanym z IRI.

Głównym mechanizmem dysfunkcji naczyniowej w IRI jest zmniejszona biodostępność tlenku azotu (NO) spowodowana nadmiernym tworzeniem reaktywnych form tlenu (ROS), co może prowadzić do uszkodzenia tkanek i śmierci komórek. Niedobór NO może również wynikać z “rozprzęgania” śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) i w konsekwencji utraty jej funkcji. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że dapagliflozyna może łagodzić IRI poprzez stymulację fosforylacji kinazy aktywowanej AMP (AMPK) i ekspresji eNOS, co prowadzi do zwiększonej produkcji NO i zmniejszenia stresu oksydacyjnego.

“Dotychczas nie było danych dotyczących wpływu leczenia dapagliflozyną na IRI u ludzi, a także nie było jasne, czy wyniki z modeli zwierzęcych można ekstrapolować na człowieka” – zauważają autorzy badania.

Jak badanie kliniczne potwierdza działanie ochronne leku?

Badacze przeprowadzili randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie z grupami równoległymi z udziałem 32 zdrowych mężczyzn. Głównym celem było sprawdzenie wpływu dapagliflozyny w porównaniu do placebo na zależną od śródbłonka wazodylatację naczyń oporowych przedramienia, ocenianą poprzez pomiar przepływu krwi w przedramieniu (FBF) przed i 10 minut po 20-minutowym niedokrwieniu przedramienia. Obliczono pole pod krzywą dawka-efekt (AUC) dla różnych dawek acetylocholiny (ACh) i porównano je między grupami leczenia oraz różnymi punktami czasowymi. Celem drugorzędowym było sprawdzenie wpływu dapagliflozyny lub placebo na wazodylatację niezależną od śródbłonka.

Uczestnicy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg lub placebo przez 15 dni. W pierwszym dniu badania, oceniono wpływ miejscowego niedokrwienia przedramienia na reaktywność FBF bez leczenia farmakologicznego. Przedramię zostało poddane niedokrwieniu poprzez napompowanie mankietu do wartości nadciśnieniowych (>220 mmHg) przez 20 minut. Przed i 10 minut po rozpoczęciu reperfuzji mierzono reaktywność FBF na ACh i nitroglicerynę (GTN). Uczestnicy otrzymali pierwszą doustną dawkę dapagliflozyny lub placebo przy wypisie i kontynuowali leczenie przez 14 dni. W 15. dniu uczestnicy otrzymali 10 mg dapagliflozyny lub placebo, a procedury zostały przeprowadzone jak opisano w pierwszym dniu badania. Podanie badanego leku zaplanowano 1,5 godziny przed niedokrwieniem, aby ocenić wpływ na reaktywność FBF przy oczekiwanym maksymalnym stężeniu leku w osoczu po przyjęciu. Pobrano próbki moczu w celu oceny glikozurii i monitorowania przestrzegania terapii.

Do pomiaru FBF wykorzystano pletyzmografię okluzyjną żylną z użyciem czujników wypełnionych rtęcią, co jest uważane za eksperymentalny złoty standard w pomiarze funkcji naczyniowej. W celu zbadania wazodylatacji zależnej od śródbłonka, acetylocholinę (ACh) podawano w zwiększających się dawkach 25, 50 i 100 nmol ∗ min⁻¹, każda przez 3 minuty. Do badania wazodylatacji niezależnej od śródbłonka, gliceryltrinitrynę (GTN) podawano w zwiększających się dawkach 4, 8 i 16 nmol ∗ min⁻¹, każda przez 3 minuty.

Wyniki były niezwykle obiecujące. Na początku badania, 10 minut po IRI, zależna od śródbłonka odpowiedź wazodylatacyjna była znacząco upośledzona w obu grupach (placebo: -22%, dapagliflozyna: -34% w porównaniu do stanu przed niedokrwieniem). Jednak po 15 dniach leczenia, wazodylatacja indukowana ACh nie była już upośledzona przez IRI u uczestników otrzymujących dapagliflozynę (stosunek FBF ACh_AUC po vs. przed niedokrwieniem: 0,93; 95% CI: 0,80-1,29), podczas gdy efekt ten był nadal widoczny w grupie placebo (0,81; 95% CI: 0,68-0,92; p=0,015 vs. przed niedokrwieniem). FBF ACh_AUC po niedokrwieniu w grupie dapagliflozyny był również znacząco wyższy w porównaniu do placebo (p=0,035). Co istotne, odpowiedź na GTN nie była zaburzona w żadnym momencie, co wskazuje, że potencjał wazodylatacyjny nie był upośledzony, a obserwowany efekt był specyficzny dla funkcji śródbłonka.

Czy mechanizm ochronny dapagliflozyny opiera się na szlaku AMPK-eNOS? Autorzy badania przytaczają wcześniejsze dane z badań na zwierzętach i in vitro, które potwierdzają tę hipotezę. “Dapagliflozyna zwiększała aktywność AMPK poprzez fosforylację AMPK. W dalszym etapie szlaku sygnałowego, NOX był hamowany, a w konsekwencji zmniejszała się produkcja ROS. Aktywacja eNOS była indukowana przez fosforylację miejsca wiązania Ser-1177, prowadząc do wyższych poziomów bioaktywnego NO” – wyjaśniają badacze.

Interesujące jest, że nie zaobserwowano poprawy odpowiedzi na ACh przed niedokrwieniem po leczeniu dapagliflozyną. Wyniki te były oczekiwane, ponieważ do badania włączono tylko zdrowych uczestników bez dowodów dysfunkcji naczyniowej. Sugeruje to, że u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia czy insulinooporność, które są związane z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego i zmniejszoną biodostępnością NO, leczenie dapagliflozyną mogłoby przynieść jeszcze większe korzyści.

Jakie są praktyczne implikacje i ograniczenia stosowania dapagliflozyny?

Kilka substancji farmaceutycznych, takich jak metotreksat, deksametazon, atorwastatyna, allopurynol czy leki przeciwnadciśnieniowe, wykazało korzystny wpływ na dysfunkcję śródbłonka w ludzkim modelu IRI. Obserwacje te doprowadziły do wniosku, że łagodzenie IRI jest spowodowane aktywacją eNOS lub zapobieganiem rozprzęganiu eNOS, niezależnie od indywidualnego mechanizmu działania leku.

Dodatkowym efektem terapii dapagliflozyną było obniżenie ciśnienia skurczowego krwi o średnio 6 mmHg w porównaniu do placebo, co jest zgodne z obserwacjami z innych badań klinicznych. Lek był dobrze tolerowany, a wszystkie zgłaszane działania niepożądane były łagodne i odwracalne, najczęściej obejmując pocenie się (n=2) i polidypsję (n=2) w grupie dapagliflozyny oraz przeziębienie (n=2) i zmęczenie (n=2) w grupie placebo. Nie stwierdzono ciał ketonowych w moczu w drugim dniu badania.

Korzystne efekty dapagliflozyny na wyniki sercowo-naczyniowe zostały zgłoszone w randomizowanych badaniach kontrolowanych, niezależnie od obecności cukrzycy typu 2. Rejestr SGLT2-I AMI PROTECT obserwował pacjentów z lub bez trwającej terapii inhibitorem SGLT2 w momencie ostrego zawału mięśnia sercowego i przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Przyjmowanie inhibitora SGLT2 było związane z szybszą rezolucją uniesienia odcinka ST, lepszą frakcją wyrzutową lewej komory i niższą śmiertelnością. Badanie DAPA-CKD również wykazało korzystny wpływ na funkcję nerek i wyniki nerkowe.

Jakie mogą być praktyczne implikacje tych odkryć? Wyniki badania sugerują potencjalną korzyść z profilaktycznego leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem niedokrwienia przed interwencjami naczyniowymi, aby zmniejszyć rozwój dysfunkcji śródbłonka i poprawić wyniki kliniczne. Szczególnie w stanach takich jak cukrzyca typu 2, gdzie dysfunkcja śródbłonka występuje nawet bez zaburzeń stężenia glukozy we krwi, nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia lipidowe, leczenie ukierunkowane na SGLT2 może zapobiegać powikłaniom naczyniowym.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do przygotowania pacjentów przed planowanymi interwencjami naczyniowymi? Jakie znaczenie mogą mieć dla pacjentów po zawale serca poddawanych PCI? Badacze wskazują na potrzebę dalszych badań prospektywnych w celu oceny wpływu dapagliflozyny na IRI w rzeczywistej kohorcie pacjentów.

Ograniczeniem badania jest fakt, że efekty dapagliflozyny uzyskano u zdrowych osób, co ogranicza bezpośrednie wnioski dotyczące wpływu na naczynia z nieprawidłowościami funkcjonalnymi lub strukturalnymi. Ponadto, obwodowe naczynia przedramienia mogą służyć jedynie jako model i niekoniecznie odzwierciedlają warunki naczyniowe w naczyniach wieńcowych lub niedokrwienie tkanki sercowej. Badanie nie dostarcza bezpośredniego wglądu mechanistycznego, który wyjaśniłby sposób działania dapagliflozyny na IRI. Bezpośrednia ocena stresu oksydacyjnego i produkcji ROS lub NO nie jest dostępna in vivo, dlatego mechanizm obserwacji pozostaje niewyjaśniony. Konieczne są dalsze badania w celu określenia produkcji NO, redukcji ROS, a także klinicznie istotnych wyników. Wreszcie, nie jest jasne, czy korzystny efekt dapagliflozyny mógłby być wykrywalny nawet po krótszym okresie leczenia.

Niemniej jednak, wyniki badania otwierają nowe możliwości terapeutyczne w zapobieganiu uszkodzeniom naczyniowym związanym z reperfuzją. “Leczenie dapagliflozyną w standardowych dawkach klinicznych przez 15 dni zapobiega indukowanej przez IRI dysfunkcji śródbłonka naczyniowego w naczyniach oporowych przedramienia u zdrowych młodych mężczyzn” – podsumowują autorzy. “Choć mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska wymagają dalszych badań, a zastosowania kliniczne muszą zostać zidentyfikowane, obecne wyniki sugerują nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu uszkodzeń związanych z reperfuzją”.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Wiedniu wykazało, że dapagliflozyna – lek stosowany głównie w leczeniu cukrzycy typu 2 – skutecznie zapobiega uszkodzeniom naczyń związanym z niedokrwieniem i reperfuzją (IRI). W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 32 zdrowych mężczyzn, 15-dniowa terapia dapagliflozyną znacząco poprawiła funkcję śródbłonka naczyniowego po niedokrwieniu. Mechanizm działania leku opiera się prawdopodobnie na aktywacji szlaku AMPK-eNOS, co prowadzi do zwiększonej produkcji tlenku azotu i zmniejszenia stresu oksydacyjnego. Wyniki sugerują potencjalne korzyści z profilaktycznego stosowania dapagliflozyny u pacjentów przed interwencjami naczyniowymi, szczególnie w przypadku współistniejących chorób jak cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia lipidowe. Lek był dobrze tolerowany, a jego stosowanie wiązało się z niewielkim obniżeniem ciśnienia skurczowego krwi. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki otwierają nowe możliwości terapeutyczne w zapobieganiu uszkodzeniom naczyniowym związanym z reperfuzją.