Lafora disease (LD) to ultra-rzadka, nieuleczalna choroba neurodegeneracyjna, która dotyka około 4 pacjentów na 1 000 000 osób na całym świecie. Związana jest z mutacjami w dwóch genach: EPM2A, kodującym laforinę, oraz EPM2B/NHLRC1, kodującym malinę. Objawy kliniczne LD obejmują postępującą epilepsję miokloniczną, zaburzenia motoryczne oraz spadek zdolności poznawczych, które pojawiają się zazwyczaj w okresie adolescencji. Niestety, choroba ta prowadzi do wczesnej śmierci, zazwyczaj w ciągu 10 lat od wystąpienia pierwszych objawów. Jak dotąd, nie ma skutecznej terapii, która mogłaby zmienić naturalny przebieg LD. W obliczu braku ukierunkowanych terapii, repurposing leków już zatwierdzonych do innych zastosowań klinicznych może stanowić szybszą drogę do przynajmniej spowolnienia postępu choroby i poprawy jakości życia pacjentów.
Nowe odkrycia dotyczące dapagliflozyny w badaniach nad chorobą Lafory
W ostatnich latach gliflozyny, będące inhibitorami transportera SGLT2, zostały zaproponowane jako potencjalne leki do leczenia LD. Dapagliflozyna, jedna z gliflozyn, została przetestowana w modelu ryb z rodzaju Danio, w celu oceny jej wpływu na patologiczne zachowania larw epm2a−/−. Badania wykazały, że dapagliflozyna, w stężeniu 50 µM, znacząco poprawiła objawy związane z nadpobudliwością neuronalną oraz upośledzeniem lokomotorycznym. Ponadto, dapagliflozyna zmniejszyła częstość spontanicznych napadów podobnych do drgawek w larwach epm2a−/−.
Metodyka badania
W badaniach wykorzystano ryby zebrafish, które były traktowane różnymi gliflozynami, w tym dapagliflozyną, canagliflozyną i empagliflozyną. Efekty działania leków oceniano na podstawie zachowań lokomotorycznych oraz aktywności elektrycznej mózgu. Analizowano również zmiany biochemiczne, takie jak zawartość glikogenu, stan zapalny oraz stres oksydacyjny. Dapagliflozyna wykazała zdolność do łagodzenia objawów związanych z hiperaktywnymi neuronami i poprawy zdolności ruchowych larw.
Wyniki badań nad dapagliflozyną
Poprawa zachowań lokomotorycznych i zmniejszenie objawów epileptycznych
Wyniki wskazują, że dapagliflozyna znacznie poprawiła lokomocję larw epm2a−/−, przywracając dystans przebytej drogi i prędkość do poziomu kontrolnego. Zmniejszenie spontanicznych napadów drgawkowych zaobserwowano w wynikach zapisu potencjałów lokalnych, co sugeruje, że dapagliflozyna działa na mechanizmy związane z nadpobudliwością neuronalną.
Wpływ na biochemię larw
Dapagliflozyna wykazała również działanie redukujące zawartość glikogenu w larwach epm2a−/−, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami na modelach chorób związanych z gromadzeniem glikogenu. Ponadto, lek ten zmniejszył oznaki stanu zapalnego oraz stresu oksydacyjnego, co może wskazywać na jego działanie neuroprotekcyjne. Analiza markerów autofagii wykazała, że dapagliflozyna poprawia homeostazę autofagii oraz normalizuje markery lizosomów, co jest istotne w kontekście LD.
Dyskusja nad potencjalnym zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu choroby Lafory
Chociaż dapagliflozyna wykazuje obiecujące wyniki w modelu ryb z rodzaju Danio, ważne jest, aby podkreślić, że badania te są wstępne. Model ryb nie odzwierciedla wszystkich aspektów choroby Lafory, w tym obecności ciał Lafory, które pojawiają się w późniejszych stadiach choroby. Dlatego konieczne są dalsze badania w modelach mysich, aby ocenić, czy dapagliflozyna może zapobiegać lub zmniejszać tworzenie ciał Lafory.
Wnioski i przyszłe kierunki badań
Podsumowując, nasze badania dostarczają wstępnych dowodów na możliwość repurposing dapagliflozyny w leczeniu choroby Lafory. Dapagliflozyna: i) poprawia pobudliwość neuronalną, aktywność lokomotoryczną i zmniejsza napady w modelu epm2a−/−; ii) nieznacznie redukuje całkowitą zawartość glikogenu larw oraz markery stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego; iii) poprawia homeostazę autofagii i normalizuje markery lizosomów. Zważywszy na ograniczenia naszego badania, dalsze prace są niezbędne, aby dokładniej zbadać potencjał terapeutyczny i mechanizmy działania dapagliflozyny w kontekście choroby Lafory.
Bibliografia
Della Vecchia Stefania, Imbrici Paola, Liantonio Antonella, Naef Valentina, Damiani Devid, Licitra Rosario, Bernardi Sara, Marchese Maria and Santorelli Filippo Maria. Dapagliflozin ameliorates Lafora disease phenotype in a zebrafish model. Biomedicine & Pharmacotherapy , 183(S2), 38-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.117800.
