Dapagliflozyna przed PCI: podwojone ryzyko CIAKI przy krótkiej terapii

Czy krótkoterminowa terapia dapagliflozyną zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek po PCI?

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) skutecznie poprawia perfuzję mięśnia sercowego i zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Wraz z rosnącym wykorzystaniem środków kontrastowych w kardiologii interwencyjnej obserwujemy wzrost częstości kontrastem indukowanego ostrego uszkodzenia nerek (CIAKI) – szczególnie w grupach wysokiego ryzyka, takich jak chorzy z cukrzycą typu 2 (T2DM) i przewlekłą niewydolnością nerek. CIAKI definiuje się jako ostry spadek funkcji nerek występujący w ciągu 48-72 godzin po podaniu kontrastu, co nie tylko wydłuża hospitalizację, ale także zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, długoterminowej dializoterapii i zgonu.

Dapagliflozyna, jeden z najczęściej stosowanych inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i), działa poprzez hamowanie reabsorpcji glukozy w kanalikach proksymalnych nerek. Poza działaniem hipoglikemizującym wykazuje istotne działanie nefro- i kardioprotekcyjne, spowalniając progresję przewlekłej choroby nerek i poprawiając wyniki leczenia niewydolności serca. Rosnące dowody sugerują, że przewlekłe stosowanie SGLT2i może redukować ryzyko CIAKI poprzez odwracanie hiperperfuzji nerkowej, zmniejszanie stresu oksydacyjnego i zapalenia.

Jednakże wpływ krótkoterminowego podania dapagliflozyny – definiowanego jako stosowanie przez mniej niż 2 tygodnie – pozostaje niewystarczająco zbadany. Co więcej, niektóre badania sugerują, że krótkotrwała terapia SGLT2i może potencjalnie zwiększać ryzyko CIAKI poprzez natriurezę osmotyczną, odwodnienie i zmiany hemodynamiczne nerek, takie jak zwężenie tętniczek doprowadzających i zmniejszone ukrwienie nerek. Zmiany te mogą być szczególnie nasilone w populacjach wysokiego ryzyka – u osób starszych i z licznymi chorobami współistniejącymi, takimi jak niewydolność nerek, niewydolność serca, niedokrwistość czy u pacjentów otrzymujących leki moczopędne.

Obecnie brakuje konsensusu dotyczącego stosowania SGLT2i w okresie okołozabiegowym, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych PCI. Wytyczne kliniczne nie dostarczają jasnych zaleceń, czy dapagliflozyna powinna być odstawiona czy kontynuowana u chorych z wysokim ryzykiem CIAKI przed PCI. Niniejsze badanie ma na celu wyjaśnienie, czy inicjacja dapagliflozyny w krótkim okresie zwiększa ryzyko CIAKI u pacjentów z T2DM i niewydolnością nerek poddawanych PCI.

Jak przeprowadzono badanie?

Retrospektywnie włączono pacjentów z T2DM i niewydolnością nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²), którzy przeszli PCI w Departamencie Kardiologii Tianjin University Chest Hospital między styczniem a grudniem 2024 roku. Do badania zakwalifikowano 354 chorych spełniających kryteria włączenia – pacjenci z rozpoznaną T2DM według kryteriów American Diabetes Association oraz z pełnymi wskazaniami klinicznymi i angiograficznymi do PCI.

Wykluczono pacjentów z eGFR ≥60 mL/min/1,73 m², wymagających pilnego PCI bez odpowiedniej przedoperacyjnej nawodnienia, z wstrząsem kardiogennym wymagającym wspomagania IABP, po niedawnym (w ciągu 2 tygodni) podaniu kontrastu, z nowotworami złośliwymi, po transplantacji lub nefrektomii, uczulonych na kontrast lub dapagliflozinę oraz stosujących dapagliflozinę dłużej niż 2 tygodnie przed badaniem.

Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• Grupa dapagliflozyny krótkoterminowej (n=183): otrzymywali dapagliflozinę 10 mg raz dziennie przez mniej niż 2 tygodnie przed PCI (mediana 3 dni, średnia 3,56±1,62 dnia)
• Grupa kontrolna (n=171): nie otrzymywali dapagliflozyny przed PCI

Wszyscy pacjenci otrzymali standardowe nawodnienie dożylne solą fizjologiczną 6-12 h przed i po PCI (1 mL/kg/h; 0,5 mL/kg/h u chorych z niewydolnością serca). Stosowano izoosmolalny kontrast jodixanol lub hipoosmolalny jodixolat. Po PCI wszyscy chorzy kontynuowali długoterminową terapię dapagliflozyną w dawce 10 mg/dobę.

Głównym punktem końcowym była częstość występowania CIAKI, definiowanego jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (Scr) o więcej niż 26,5 µmol/L powyżej wartości wyjściowej w ciągu 48 h lub wzrost przekraczający 50% w ciągu tygodnia po podaniu kontrastu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany funkcji nerek (Scr, eGFR, cystatyna C) w 48 h i tydzień po PCI oraz wystąpienie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w 3-miesięcznej obserwacji.

Jakie były kluczowe różnice w częstości CIAKI między grupami?

Łącznie CIAKI rozwinęło się u 38 pacjentów (10,7%). W grupie dapagliflozyny CIAKI wystąpiło u 26 pacjentów (14,2%), natomiast w grupie kontrolnej u 12 pacjentów (7,0%). Różnica była statystycznie istotna (χ²=4,769, p=0,029). Większość przypadków CIAKI (36 z 38) sklasyfikowano jako stopień 1 lub 2 według kryteriów KDIGO – żaden pacjent nie wymagał dializoterapii.

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej, uwzględniająca czynniki istotne statystycznie (stosowanie leków moczopędnych, niedokrwistość, NT-ProBNP, LVEF, wyjściowy eGFR, wiek) oraz potencjalne czynniki zakłócające (dawka kontrastu, objętość nawodnienia), wykazała, że krótkoterminowe podanie dapagliflozyny przed PCI było związane ze zwiększonym ryzykiem CIAKI (OR=2,308, 95% CI: 1,002-5,314, p=0,049).

Innymi niezależnymi czynnikami ryzyka CIAKI po PCI były: stosowanie leków moczopędnych (OR=3,681, 95% CI: 1,372-9,879, p=0,010), podwyższone NT-ProBNP (OR=2,090, 95% CI: 1,204-3,628, p=0,009), niedokrwistość (OR=3,426, 95% CI: 1,523-7,703, p=0,003) oraz obniżona frakcja wyrzutowa lewej komory (OR=1,077, 95% CI: 1,006-1,153, p=0,033).

Porównanie charakterystyk wyjściowych między pacjentami z CIAKI a bez CIAKI wykazało, że chorzy z CIAKI byli starsi (73,16±7,14 vs. 70,75±6,63 lat, p=0,036), częściej mieli niedokrwistość (28,9% vs. 12,7%, p=0,007), niższą LVEF (52,47±10,21% vs. 56,17±8,39%, p=0,013), niższy wyjściowy eGFR (47,43±4,82 vs. 51,34±5,24 mL/min/1,73 m², p<0,001), wyższe NT-ProBNP (644,25 vs. 312,62 pg/mL, p=0,021) oraz częściej otrzymywali leki moczopędne (42,1% vs. 17,7%, p<0,001).

Jak zmieniała się funkcja nerek po PCI w obu grupach?

Przed PCI nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach nerkowych (Scr, eGFR, Cys-C) między grupami (p>0,05). Po 48 godzinach od PCI w grupie dapagliflozyny zaobserwowano wyższy poziom cystatyny C (2,24±0,66 mg/L vs. 2,02±0,54 mg/L, p=0,001) oraz niższy eGFR (48,45±4,52 vs. 50,16±4,64 mL/min/1,73 m², p=0,001) w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice w Scr nie osiągnęły istotności statystycznej (112,22±26,29 vs. 107,12±25,95 µmol/L, p=0,067).

Po tygodniu od PCI nie zaobserwowano już istotnych różnic w żadnym z parametrów nerkowych między obiema grupami (p>0,05), co sugeruje przejściowy charakter pogorszenia funkcji nerek w grupie dapagliflozyny.

W podgrupie pacjentów z CIAKI, 48 h po PCI obie grupy wykazały znaczący wzrost Scr i Cys-C oraz spadek eGFR w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p<0,05). W grupie dapagliflozyny Scr i Cys-C były wyższe, a eGFR niższe niż w grupie kontrolnej (p<0,05). Natomiast u pacjentów bez CIAKI nie stwierdzono istotnych zmian parametrów nerkowych 48 h po PCI (p>0,05).

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć zwiększone ryzyko CIAKI?

Zwiększone ryzyko CIAKI związane z krótkoterminową terapią SGLT2i może wynikać z kilku mechanizmów patofizjologicznych. Po pierwsze, SGLT2i hamują reabsorpcję nie tylko glukozy, ale także jonów sodu w kanalikach proksymalnych, co prowadzi do zwiększonego dostarczania sodu do plamki gęstej (macula densa). Negatywne sprzężenie zwrotne w układzie kanalikowym wyzwala uwolnienie reniny i aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron, powodując zwężenie tętniczek doprowadzających nerek, zmniejszenie przepływu nerkowego i spadek ciśnienia perfuzji. Efekt ten jest szczególnie nasilony przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE lub ARB, które rozszerzają tętniczki odprowadzające.

Po drugie, działanie natriuretyczne i moczopędne SGLT2i, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, może prowadzić do względnej niewystarczości objętości krwi krążącej u pacjentów z T2DM, zwiększając ryzyko AKI. Po trzecie, SGLT2i mogą nasilać niedotlenienie rdzenia nerki – regionu o fizjologicznie niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu (około 30 mmHg). Inhibitory SGLT2 promują zwiększoną reabsorpcję sodu w dystalnych odcinkach nefronu, co podnosi zużycie tlenu w rdzeniu nerki.

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazały, że SGLT2i mogą redukować napięcie tlenu w mikrokrążeniu korowym i zewnętrznym rdzeniu nerki. Ponieważ rdzeń nerki u pacjentów z T2DM znajduje się już w warunkach niewystarczającego zaopatrzenia w tlen, podanie SGLT2i może czynić go bardziej podatnym na niedotlenienie i niedokrwienie, prowadząc do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Efekt ten może być bardziej widoczny u pacjentów z niedokrwistością lub otrzymujących środki kontrastowe.

Wzrost NGAL w moczu – biomarkera uszkodzenia kanalików dystalnych – obserwowany w grupie dapagliflozyny potwierdza te mechanizmy. Darawshi i współpracownicy wykazali, że zarówno surowicze, jak i moczowe NGAL znacząco wzrastają u hospitalizowanych pacjentów leczonych SGLT2i, którzy rozwinęli AKI, w porównaniu z chorymi bez AKI. Poziomy NGAL korelowały z nasileniem ostrego uszkodzenia nerek.

Jak obecne wyniki odnoszą się do wcześniejszych badań?

Istniejące badania wykazały, że przewlekłe stosowanie SGLT2i wiąże się z redukcją ryzyka AKI i CIAKI. Niedawna metaanaliza (2023) wykazała, że u populacji z długoterminowym stosowaniem SGLT2i (od minimum 2 tygodni do maksymalnie 6 miesięcy) i odpowiednim nawodnieniem, inhibitory SGLT2 zmniejszały częstość CIAKI po PCI u pacjentów z T2DM (RR=0,48, 95% CI: 0,39-0,59, p<0,001).

Hua i współpracownicy stwierdzili, że dapagliflozyna stosowana przez co najmniej 6 miesięcy przed ekspozycją na kontrast znacząco redukowała ryzyko CIAKI. Paolisso i współpracownicy odnotowali, że dapagliflozyna stosowana średnio 7,3±3,0 miesiąca przed PCI była niezależnym predyktorem zmniejszonego ryzyka CIAKI (OR=0,356, 95% CI: 0,134-0,943, p=0,038). Nardi i współpracownicy wykazali, że u pacjentów z niewydolnością serca stosujących SGLT2i przez co najmniej 6 miesięcy leczenie wiązało się z redukcją ryzyka CIAKI (OR=0,41, 95% CI: 0,16-0,90, p=0,045).

Z kolei dane dotyczące krótkoterminowej terapii są skąpe i budzą kontrowersje. Badanie kliniczne wykazało, że pacjenci stosujący SGLT2i przez krótki okres (1,7±1,4 dnia) mieli znacząco wyższą częstość CIAKI w porównaniu z długoterminowym stosowaniem (191,5±223,3 dnia): 20,5% vs. 3,4%, p=0,018. Lopes i współpracownicy odnotowali, że we wczesnej fazie leczenia dapagliflozyną współpodanie z furosemidem znacząco zwiększało ryzyko AKI (p=0,006).

Niniejsze badanie uzupełnia tę lukę, dostarczając dowodów, że inicjacja dapagliflozyny w okresie okołozabiegowym u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek i T2DM poddawanych PCI może zwiększać ryzyko CIAKI o ponad dwukrotnie.

Jakie są praktyczne wnioski dla lekarzy?

Na podstawie wyników niniejszego badania oraz dostępnej literatury można sformułować następujące zalecenia kliniczne:

• Kontynuacja u pacjentów długoterminowo leczonych: Dla chorych otrzymujących dapagliflozinę długoterminowo kontynuacja leku przed PCI wydaje się bezpieczna. Długotrwała ekspozycja na SGLT2i poprawia hemodynamikę nerkową i redukuje ryzyko CIAKI.
• Unikanie inicjacji u pacjentów wysokiego ryzyka: Należy unikać rozpoczynania terapii dapagliflozyną u chorych wysokiego ryzyka bezpośrednio przed PCI, szczególnie u osób z ciężką niewydolnością nerek, niewydolnością serca lub innymi chorobami współistniejącymi predysponującymi do uszkodzenia nerek.
• Odstawienie w okresie okołozabiegowym: U pacjentów wysokiego ryzyka z czynnikami predysponującymi do CIAKI (niedokrwistość, stosowanie leków moczopędnych, niska LVEF, podwyższone NT-ProBNP) zaleca się rozważenie czasowego odstawienia SGLT2i w okresie okołozabiegowym PCI.
• Ścisłe monitorowanie funkcji nerek: Zgodnie z wytycznymi klinicznymi stosowania SGLT2i funkcja nerek powinna być ściśle monitorowana po PCI. Dla pacjentów ze spadkiem eGFR przekraczającym 30% lub rozwijających CIAKI zaleca się przerwanie terapii SGLT2i i szybkie wdrożenie leczenia przyczynowego.

Warto podkreślić, że w niniejszym badaniu wszyscy pacjenci z grupy dapagliflozyny kontynuowali leczenie przez cały okres badania bez przerw, co pozwoliło uniknąć wahań eGFR związanych z rozpoczęciem lub odstawieniem SGLT2i – istotnego czynnika zakłócającego wyniki.

“Nasze wyniki sugerują, że chociaż długoterminowa terapia SGLT2i przynosi wyraźne korzyści, krótkoterminowa inicjacja tych leków może nasilać uszkodzenie nerek” – piszą autorzy badania.

Czy CIAKI wpływa na rokowanie krótkoterminowe?

Podczas 3-miesięcznej obserwacji po PCI poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) wystąpiły w obu grupach. W grupie dapagliflozyny odnotowano: 2 przypadki nawracającego zawału mięśnia sercowego, 5 przypadków powtórnej rewaskularyzacji, 4 przypadki ostrej niewydolności serca, 1 przypadek udaru mózgu oraz 2 przypadki złośliwych arytmii. W grupie kontrolnej: 2 zawały, 3 rewaskularyzacje, 8 przypadków ostrej niewydolności serca, 2 udary i 3 złośliwe arytmie.

Test log-rank nie wykazał istotnej statystycznie różnicy w częstości MACE między grupą dapagliflozyny a grupą kontrolną (Log-rank χ²=0,851, p=0,356). Jednakże częstość MACE była istotnie wyższa w grupie CIAKI w porównaniu z grupą bez CIAKI (Log-rank χ²=5,724, p=0,017).

Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wykazała, że CIAKI istotnie wpływa na krótkoterminowe rokowanie po PCI u pacjentów z T2DM i niewydolnością nerek (HR=3,025, 95% CI: 1,246-7,343, p=0,014). Natomiast dapagliflozyna nie poprawiła istotnie krótkoterminowego rokowania u tych pacjentów po PCI (HR=1,024, 95% CI: 0,967-1,084, p=0,415).

Te wyniki podkreślają znaczenie prewencji CIAKI w kontekście poprawy krótkoterminowych wyników klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych PCI.

Jakie są ograniczenia niniejszej analizy?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, jest to jednoośrodkowe, retrospektywne badanie z nierandomizowanym podziałem na grupy, co wprowadza potencjalny błąd selekcji. Pacjenci w grupie dapagliflozyny byli starsi niż w grupie kontrolnej i mieli niższą LVEF – różnica ta może wynikać z aktywnego stosowania dapagliflozyny przez kardiologów u pacjentów z niewydolnością serca i T2DM. Ten błąd selekcji mógł wpłynąć na wyniki.

Po drugie, dokładne mechanizmy, poprzez które krótkoterminowa dapagliflozyna zwiększa ryzyko CIAKI w tej grupie, nie mogą być w pełni wyjaśnione. Bardziej szczegółowe badania mechanistyczne byłyby cenne w dalszym wyjaśnianiu fizjologicznych i biochemicznych szlaków przyczyniających się do zaobserwowanego uszkodzenia nerek.

Po trzecie, chociaż badanie koncentrowało się na krótkoterminowym podaniu dapagliflozyny (mniej niż 2 tygodnie), dokładny optymalny czas trwania terapii dla zrównoważenia ochrony nerek i minimalizacji niepożądanych wyników pozostaje niejasny. Potrzebne są dalsze badania oceniające optymalny czas inicjacji SGLT2i po PCI.

Po czwarte, podczas leczenia PCI pacjenci zwykle są niespokojni i często wykazują zwiększoną częstość akcji serca i ciśnienie krwi, prowadząc do nadciśnienia tętniczego. Niewielka część pacjentów może doświadczać hipotensji z powodu bólu lub odruchów wazowagalnych wywołanych lękiem. Bardzo niewielka liczba pacjentów może doświadczać zjawiska no-reflow lub slow-flow w tętnicach wieńcowych podczas PCI, prowadząc do hipotensji. Te wahania ciśnienia krwi mogą mieć pewien wpływ na wystąpienie CIAKI.

Co należy zapamiętać o krótkoterminowej terapii dapagliflozyną przed PCI?

Niniejsze badanie dostarcza dowodów, że krótkoterminowe podanie dapagliflozyny może zwiększać ryzyko CIAKI u pacjentów z T2DM i niewydolnością nerek poddawanych PCI. Klinicyści powinni zachować ostrożność przy rozważaniu inicjacji dapagliflozyny u chorych wysokiego ryzyka przed zabiegiem. Chociaż długoterminowa terapia SGLT2i ma udokumentowane korzyści, krótkoterminowa inicjacja tych leków może nasilać uszkodzenie nerek. Staranne monitorowanie funkcji nerek i odpowiedni dobór czasu rozpoczęcia terapii dapagliflozyną są kluczowe dla optymalizacji wyników leczenia pacjentów i minimalizacji ryzyka CIAKI. Zaleca się kontynuację długoterminowej terapii u pacjentów już leczonych oraz unikanie nagłej inicjacji w okresie okołozabiegowym u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek, niedokrwistością, niską LVEF i stosujących leki moczopędne.