Dapagliflozyna – przełomowe odkrycia w leczeniu niewydolności serca

Jak dapagliflozyna wpływa na kardiologię i pulmonologię?

Nowe badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na funkcję układu oddechowego i parametry kardiologiczne u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) przynosi istotne odkrycia dotyczące mechanizmów działania inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i). Inhibitory SGLT2 stały się fundamentalnym elementem współczesnych strategii leczenia HFrEF, jednak dokładne mechanizmy odpowiedzialne za ich korzystne działanie pozostają w dużej mierze niewyjaśnione, z sugestiami dotyczącymi zarówno ścieżek hemodynamicznych, jak i niehemodynamicznych.

Badacze skupili się na ocenie wpływu dapagliflozyny na funkcję błony pęcherzykowo-kapilarnej, którą można badać poprzez pomiar zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) lub wykrywanie nieprawidłowej obecności białek surfaktantu we krwi obwodowej. Szczególną uwagę poświęcono niedojrzałej formie białka surfaktantowego typu B (proSP-B), które wyłania się jako nowatorski biomarker funkcji błony pęcherzykowo-kapilarnej i wskaźnik ogólnego stanu HFrEF. Zarówno DLCO, jak i poziomy krążącego proSP-B korelują z nasileniem niewydolności serca, mają silną wartość prognostyczną i wykazano, że reagują na określone ostre i/lub przewlekłe leczenie HFrEF. Dodatkowo badanie oceniało wpływ dapagliflozyny na zaburzenia snu, które często towarzyszą HFrEF i przyczyniają się do progresji choroby oraz śmiertelności.

Co mówią echokardiografia i laboratoria o efekcie terapii?

W badaniu wzięło udział 73 pacjentów, z których 66 ukończyło 6-miesięczną obserwację. Siedmiu pacjentów (10%) zostało wykluczonych z analizy końcowej, ponieważ przerwali leczenie lub badanie (dwóch pacjentów przerwało leczenie z powodów osobistych, pięciu kontynuowało leczenie, ale nie wykonało oceny kontrolnej). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodów klinicznych ani skarg związanych z lekiem. Po pół roku leczenia dapagliflozyną odnotowano znaczącą poprawę parametrów echokardiograficznych – zmniejszenie objętości lewej komory, wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz spadek wartości E/E′ i ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPs). Co ciekawe, mimo braku istotnych zmian w parametrach oddechowych, w tym FEV1, FVC i DLCO, zaobserwowano znaczące zmniejszenie poziomu proSP-B we krwi, wskazujące na poprawę stanu błony pęcherzykowo-kapilarnej. Redukcja proSP-B wystąpiła wkrótce po rozpoczęciu leczenia i postępowała w czasie trwania badania.

Podczas badania terapia towarzysząca nie uległa istotnym zmianom, a mediana dawki diuretyku pętlowego u pacjentów przyjmujących furosemid na początku badania (n = 35, 53%) pozostała stabilna (równoważna dawka furosemidu 25 [12,5-37,5] do 25 [25-25] mg/dobę, p = 0,952). U żadnego nowego pacjenta nie rozpoczęto leczenia diuretykiem. Zaobserwowano znaczący wzrost wartości hemoglobiny (13,7 ± 1,6, 13,9 ± 1,4, 14,6 ± 1,7 g/dl odpowiednio w T0, T1 i T2, p dla trendu < 0,001). Natomiast biomarkery takie jak NT-proBNP (od 852 [466-1858] w T0 do 944 [320-1854] pg/ml w T2, p dla trendu 0,051) i ST-2 (od 27,3 ± 6,8 do 28,1 ± 6,8 ng/ml, p dla trendu 0,354) nie zmieniły się istotnie podczas badania.

Jakie biomarkery i parametry oddechowe odzwierciedlają zmiany kliniczne?

Pomimo stosunkowo niewielkiej bezwzględnej redukcji poziomów proSP-B (około 6%), wynik ten jest godny uwagi, biorąc pod uwagę wyselekcjonowaną i klinicznie stabilną populację badaną, w której wszyscy pacjenci byli poddani zoptymalizowanej terapii zgodnej z wytycznymi (np. 80% przyjmowało sakubitril/walsartan, 95% beta-blokery, 83% antagonistów receptora mineralokortykoidowego). Podobne skromne, ale istotne zmiany biomarkerów obserwowano wcześniej przy innych skutecznych terapiach niewydolności serca, takich jak sakubitril/walsartan, sugerując, że proSP-B może stanowić czuły marker subklinicznego stresu naczyniowego płuc nawet u dobrze leczonych pacjentów.

Nocny monitoring krążeniowo-oddechowy przeprowadzono u 59 z 66 pacjentów i wykazał niewielkie, jeśli w ogóle, nieprawidłowości w charakterystyce snu w punkcie początkowym (T0). Po 6 miesiącach leczenia (T2) nie zaobserwowano wpływu na wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (AHI), obturacyjny bezdech senny (OSA), bezdech mieszany i spłycenia oddychania, natomiast zanotowano znaczącą redukcję liczby centralnych bezdechów sennych (CSA) u 13 (22%) pacjentów z co najmniej jednym epizodem CSA na początku badania (n = 13; z 15 [3-48] w T0 do 0 [0-18,5] w T2, p = 0,017).

Brak zmian w DLCO i brak paralelizmu między proSP-B a DLCO po terapii dapagliflozyną obserwowany w obecnym badaniu nie jest zaskakujący z kilku powodów. Po pierwsze, badano pacjentów z zasadniczo zachowanym DLCO. Po drugie, do badania włączono pacjentów z HFrEF w wyjątkowo stabilnym stanie klinicznym, gdy, w przeciwieństwie do ostrych stanów klinicznych, gromadzenie się płynów na błonie pęcherzykowo-kapilarnej jest rzadkie lub minimalne. Istotnie, DLCO nie zmienia się po ultrafiltracji, gdy jest wykonywana u stabilnych pacjentów, podczas gdy poprawia się równolegle z proSP-B po leczeniu lewosimendanem w ostrej niewydolności serca. W istocie, DLCO w tym kontekście HF jest związane z normalnym zachowaniem lub niezależnymi od płynu nieprawidłowościami błony pęcherzykowo-kapilarnej, pomimo zwiększonej ilości płynu wewnątrzklatkowego i zastoju w płucach.

Jak terapia wpływa na funkcje nerkowe i zaburzenia snu?

Jak oczekiwano, zaobserwowano krótkoterminowe pogorszenie kreatyniny (T1) z całkowitym powrotem do wartości wyjściowych w T2 (p = 0,002 T0 vs. T1 bez istotności dla innych porównań punktów czasowych) i brak zmian w wartościach potasu (p dla trendu 0,088). Warto zauważyć, że pacjenci z wyjściowo upośledzoną DLCO (<80% pred. w T0; n = 38) wykazali tendencję do poprawy po 6 miesiącach (p = 0,063), co sugeruje, że efekty leczenia mogą być bardziej widoczne u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą.

Wpływ na zaburzenia snu również zasługuje na uwagę. W badanej kohorcie pacjentów z HFrEF zaburzenia snu były niewielkie i nie zaobserwowano znaczących zmian po 6 miesiącach terapii dapagliflozyną pod względem wskaźnika bezdechów i spłyceń oddychania (AHI). Obturacyjny bezdech senny (OSA) nie zmniejszył się, ale udało się zidentyfikować skromną, lecz znaczącą redukcję centralnego bezdechu sennego (CSA) u pacjentów, którzy doświadczyli go na początku badania. Te pozornie rozczarowujące wyniki prawdopodobnie wiążą się z niewielką liczbą bezdechów obserwowanych w badanej populacji na początku. W populacjach z bardziej zaawansowaną HFrEF korzystne efekty terapii SGLT2i na AHI mogłyby być bardziej wyraźne, jak sugerowano w poprzednim badaniu Jaffuel i wsp. oraz jak niedawno wykazano w randomizowanym badaniu.

Jakie wnioski płyną z badania i jakie są jego ograniczenia?

Wyniki tego badania potwierdzają, że korzystny wpływ hemodynamiczny SGLT2i, choć mniej wyraźny w porównaniu z sakubitrilem/walsartanem, może prowadzić do poprawy funkcji błony pęcherzykowo-kapilarnej, co odzwierciedla redukcja proSP-B. Co istotne, kluczowe wartości echokardiograficzne, takie jak E/E′, PAPs, LVEF i objętości LV, uległy znaczącej poprawie pod wpływem leczenia. Zmiany te wydają się być niezależne od znanego efektu moczopędnego leku, co potwierdza brak zmian wartości NT-proBNP przy stabilnej dawce diuretyku pętlowego.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak randomizacji (ze względów etycznych), jednoośrodkowy charakter i małą liczebność próby. Ponadto większość pacjentów była w klasie NYHA II, więc efekty leku w populacjach z cięższą niewydolnością serca wymagają dalszych badań. Pacjenci z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (CKD) nie byli włączeni do badania, co uniemożliwia wyciągnięcie wniosków dotyczących potencjalnych efektów SGLT2i w tej podgrupie. W tym kontekście interesujące byłoby zbadanie efektów tych leków u pacjentów z ciężką CKD (tj. z eGFR 15-30 ml/min/1,73 m²) w przyszłych badaniach, szczególnie w odniesieniu do biomarkerów (począwszy od proSP-B) i parametrów funkcjonalnych. Ponadto badano pacjentów leczonych dapagliflozyną, a nie innymi lekami SGLT2i, takimi jak empagliflozyna. Nie wiadomo, czy podobne wyniki można uzyskać przy zastosowaniu innych cząsteczek.

Podsumowując, badanie przeprowadzone w dobrze leczonej populacji klinicznie stabilnych pacjentów z umiarkowaną HFrEF wykazało korzystny wpływ dapagliflozyny na kluczowe parametry jednostki pęcherzykowo-kapilarnej, takie jak proSP-B i CSA, pomimo neutralnego wpływu na dyfuzję płucną i testy funkcji płuc. Dane te pomagają zrozumieć główne mechanizmy działania tej ważnej terapii i po raz kolejny podkreślają potencjał proSP-B jako wczesnego i czułego markera do oceny odpowiedzi na leczenie. Wyniki badania dostarczają cennych informacji dla kardiologów i internistów, podkreślając wielokierunkowe korzyści terapii dapagliflozyną u pacjentów z HFrEF, wykraczające poza znany efekt diuretyczny.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie wykazało istotny wpływ dapagliflozyny na parametry kardiologiczne i oddechowe u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). W 6-miesięcznej obserwacji 66 pacjentów zanotowano znaczącą poprawę parametrów echokardiograficznych, w tym wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory oraz spadek ciśnienia w tętnicy płucnej. Szczególnie istotne było zmniejszenie poziomu niedojrzałej formy białka surfaktantowego typu B (proSP-B), wskazujące na poprawę funkcji błony pęcherzykowo-kapilarnej. Zaobserwowano również redukcję centralnych bezdechów sennych u pacjentów, którzy doświadczali ich na początku badania. Efekty terapeutyczne były niezależne od działania moczopędnego leku, co potwierdza brak zmian wartości NT-proBNP przy stabilnej dawce diuretyku pętlowego. Wyniki badania podkreślają skuteczność dapagliflozyny w leczeniu HFrEF oraz wartość proSP-B jako czułego biomarkera odpowiedzi na leczenie.