Dapagliflozyna + RAASi: Nowa era w leczeniu białkomoczu u dzieci

Czy dapagliflozyna może zmienić leczenie białkomoczu u dzieci?

Przewlekła choroba nerek (PChN) u dzieci to poważny problem zdrowotny – częstość występowania szacuje się na 725 przypadków na 100 000 dzieci, z dziedzicznymi chorobami nerek jako główną przyczyną. W przeciwieństwie do dorosłych, gdzie dominują cukrzyca i nadciśnienie, u dzieci kluczową rolę odgrywają mutacje genetyczne i wady wrodzone układu moczowego. Białkomocz jest niezależnym czynnikiem ryzyka progresji PChN – im większy, tym szybsze pogorszenie funkcji nerek i wyższe ryzyko niewydolności.

Obecnie standardem leczenia białkomoczu u dzieci z chorobami dziedzicznymi nerek są inhibitory układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAASi) – inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokery receptora angiotensyny (ARB). Zmniejszają one ciśnienie wewnątrzklubuszkowe i spowalniają progresję PChN, ale ich skuteczność w monoterapii jest ograniczona. Co więcej, RAASi mogą pogarszać stan kliniczny w przypadku hipowolemii, ostrego uszkodzenia nerek czy hiperkaliemii. Konieczne są nowe strategie terapeutyczne – i tu pojawia się dapagliflozyna.

Jak inhibitory SGLT2 chronią nerki?

Dapagliflozyna należy do inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) – pierwotnie stosowanych w cukrzycy typu 2. Jej działanie polega na blokowaniu wchłaniania zwrotnego glukozy i sodu w cewkach proksymalnych nerek, co prowadzi do wydalania glukozy i sodu z moczem. Jednak mechanizmy ochronne dla nerek wykraczają daleko poza kontrolę glikemii.

Dapagliflozyna działa wielotorowo: poprawia nadmierną filtrację kłębuszkową poprzez przywrócenie mechanizmu sprzężenia zwrotnego kłębuszkowo-cewkowego, redukuje stres oksydacyjny w kłębuszkach, optymalizuje metabolizm energetyczny i spowalnia włóknienie nerek. Kluczowe badania u dorosłych (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) wykazały, że SGLT2i zmniejszają ryzyko progresji PChN o 30–40% – niezależnie od obecności cukrzycy. W wytycznych KDIGO 2024 dapagliflozyna ma rekomendację klasy 1A dla dorosłych z PChN.

U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (≥10 lat) dapagliflozyna wykazuje dobry profil bezpieczeństwa, a jej farmakokinetyka jest podobna do dorosłych. To otwiera drogę do badań w populacji pediatrycznej z chorobami nerek – obszarze, w którym wciąż brakuje wysokiej jakości dowodów.

Jak zaprojektowano badanie DAPAKID?

Badanie prowadzone przez Children’s Hospital of Fudan University to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie z wymianą grup (crossover) z udziałem 67 dzieci w wieku 6–18 lat. Uczestnicy to pacjenci z potwierdzonymi molekularnie dziedzicznymi chorobami nerek (np. zespół Alporta, nefropatia IgA) i białkomoczem >0,2 g/24h lub UPCR >0,2 mg/mg. Wszyscy muszą mieć stabilną funkcję nerek (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²) i otrzymywać stałą dawkę RAASi przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem.

Projekt crossover zakłada, że każdy pacjent otrzyma obie interwencje w losowej kolejności: RAASi + dapagliflozyna przez 12 tygodni, następnie 4-tygodniowy okres wypłukiwania (tylko RAASi), a potem RAASi w monoterapii przez kolejne 12 tygodni (lub odwrotnie). Randomizacja centralna z blokami po 4 pacjentów zapewnia równowagę między grupami. Dawkowanie dapagliflozyny: 5 mg/dobę dla dzieci ≤30 kg, 5–10 mg/dobę dla >30 kg (stopniowanie w pierwszym tygodniu).

Pierwotnym punktem końcowym jest zmiana 24-godzinnego białkomoczu (g/m²) od wartości wyjściowej do 12. tygodnia. Wtórne punkty końcowe obejmują zmiany UPCR, UACR, stężenia albuminy w surowicy, eGFR, ciśnienia tętniczego i masy ciała. Bezpieczeństwo oceniane jest przez monitorowanie zdarzeń niepożądanych, szczególnie: spadek eGFR >30% od wartości wyjściowej, zakażenia układu moczowego i niedociśnienie.

Jak przebiega rekrutacja i monitoring pacjentów?

Badanie prowadzone jest w 21 ośrodkach pediatrycznych w Chinach, z rekrutacją rozpoczętą w marcu 2025 r. (planowane zakończenie: marzec 2027 r.). Kwalifikacja obejmuje weryfikację kryteriów włączenia: potwierdzenie molekularne choroby dziedzicznej (lub rozpoznanie kliniczne zespołu Alporta), wiek 6–18 lat, białkomocz >0,2 g/24h, eGFR ≥60 mL/min/1,73 m² (wzór Schwartza), stabilne leczenie RAASi >4 tygodnie.

Kryteria wykluczenia to m.in.: stosowanie glikokortykoidów lub leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni, SGLT2i w ciągu 4 tygodni, cukrzyca, niekontrolowane zakażenie układu moczowego, niedrożność dróg moczowych, ciśnienie tętnicze poniżej 5. percentyla, przeszczepienie narządu, nowotwór, ALT/AST >2× norma, aktywna choroba zapalna jelit, operacje przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy, zapalenie trzustki, utrata krwi >400 mL w ciągu 8 tygodni, udział w innych badaniach w ciągu 4 tygodni.

Wizyty kontrolne zaplanowano w tygodniach: 2, 6, 12, 16, 18, 22, 28. Podczas każdej wizyty oceniane są: parametry życiowe, analiza moczu, UPCR, UACR, 24-godzinny białkomocz, morfologia krwi, gazometria, parametry biochemiczne i hormony. Przestrzeganie terapii monitorowane jest przez dzienniczki leków i wywiady telefoniczne – mniej niż 6 dawek tygodniowo uznaje się za słabą adherencję.

Jak będą analizowane wyniki badania?

Analiza pierwotna oparta będzie na populacji intention-to-treat (ITT) – wszystkich pacjentów po randomizacji. Do oceny zmiany 24-godzinnego białkomoczu zastosowano model mieszanych efektów liniowych (LMM) z powtarzanymi pomiarami (wartość wyjściowa, 12., 16., 28. tydzień). Model uwzględnia: leczenie (dapagliflozyna + RAASi vs RAASi), okres, sekwencję, czas i interakcję leczenie×czas jako efekty stałe; identyfikator uczestnika i ośrodek jako efekty losowe; wartości wyjściowe jako zmienne towarzyszące.

Analiza wrażliwości powtórzy analizę pierwotną w populacji per-protocol (PP) – pacjentów przestrzegających protokołu. Dodatkowe analizy skorygowane o zmienne towarzyszące (płeć, wiek, wyniki testów genetycznych, rozpoznanie) przeprowadzone zostaną dla ITT i PP. Analiza podgrup uwzględni te same zmienne. Braki danych uzupełnione będą metodą wielokrotnej imputacji.

Obliczenia wielkości próby oparto na badaniu pilotażowym (n=8): średnia zmiana białkomoczu po 4 tygodniach ACEi wynosiła −0,21±0,96 g/dobę, a po dodaniu dapagliflozyny −0,97±0,82 g/dobę. Cohen’s d ≈ 0,8. Zakładając utrzymanie efektu przez 12 tygodni, redukcję białkomoczu o 0,60 SD, α=0,05 dwustronnie, moc 90%, potrzeba 120 uczestników (60 na grupę). Po uwzględnieniu 10% utraty – 134 uczestników, a w projekcie crossover: 67 pacjentów.

Jakie są kluczowe aspekty bezpieczeństwa?

Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) dokumentowane są w kartach CRF: czas, nasilenie, związek z interwencją. Szczególnie monitorowane zdarzenia niepożądane to: spadek eGFR >30% od wartości wyjściowej, zakażenia układu moczowego, niedociśnienie. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zgłaszane są natychmiast do głównego badacza – pacjenci otrzymują pilną opiekę kliniczną, a w razie potrzeby wycofują się z badania.

W przypadku objawów hipowolemii badacze przeprowadzają kompleksową ocenę leków towarzyszących – mogą zmniejszyć dawkę lub odstawić leki niebędące RAASi (np. diuretyki, leki hipotensyjne), chyba że wszystkie inne środki zawiodą. Jeśli to nie pomoże, można rozważyć redukcję dapagliflozyny do 5 mg lub jej czasowe odstawienie. Leki towarzyszące (nazwa, dawka, częstość, czas trwania, wskazanie) dokumentowane są w CRF – zakazane są leki mogące zaburzać ocenę wyników (np. empagliflozyna).

Badanie nie powołuje Komitetu Monitorowania Danych (DMC) ze względu na małą próbę, krótki czas leczenia i interwencje o ugruntowanym profilu bezpieczeństwa. Dane dotyczące bezpieczeństwa są monitorowane wewnętrznie przez badaczy w każdym ośrodku i przeglądane przez ośrodek koordynujący.

Dlaczego to badanie jest potrzebne w pediatrii?

Skuteczne leczenie przyczynowe chorób nerek u dzieci jest wciąż ograniczone – pilnie potrzeba nowych strategii terapeutycznych. Dapagliflozyna wykazała bezpieczeństwo i skuteczność u dorosłych z PChN (wytyczne KDIGO 2024, rekomendacja 1A), ale wytyczne podkreślają brak wysokiej jakości badań u dzieci. Jednocześnie – ze względu na potrzeby medyczne – stosowanie SGLT2i poza wskazaniami rejestracyjnymi u dzieci prawdopodobnie wzrośnie. Stąd pilna potrzeba rzetelnych danych o skuteczności i bezpieczeństwie.

Obecnie trwa tylko jedno badanie RCT z dapagliflozyną u dzieci i młodych dorosłych (10–39 lat) z zespołem Alporta (NCT05944016). Badanie DAPAKID wypełnia lukę, obejmując szerszą grupę dziedzicznych chorób nerek i młodszych pacjentów (od 6. roku życia). Wstępne wyniki badania pilotażowego (n=8) są obiecujące: redukcja białkomoczu o 22,6% po 12 tygodniach RAASi + dapagliflozyna, przy stabilnym eGFR przez 24 tygodnie.

„Nasze wstępne wyniki sugerują, że terapia skojarzona RAASi z dapagliflozyną może skuteczniej redukować białkomocz niż monoterapia RAASi, przy zachowaniu stabilnej funkcji nerek” – piszą autorzy protokołu. Mechanizmy ochrony nerek obejmują prawdopodobnie redukcję wchłaniania zwrotnego sodu i glukozy, poprawę niedotlenienia nerek oraz działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające.

Jakie są ograniczenia i przyszłe kierunki badań?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Okres obserwacji (28 tygodni) może być niewystarczający do oceny długoterminowej skuteczności – szczególnie że pierwotny punkt końcowy to marker zastępczy (białkomocz), a nie klinicznie istotny punkt końcowy (np. czas do niewydolności nerek). To może prowadzić do niedoszacowania trwałych efektów ochronnych dla nerek. Dodatkowo badanie jest otwarte (nie zaślepione), co może wprowadzać błędy systematyczne – choć obiektywne markery (białkomocz, eGFR) minimalizują to ryzyko.

Potencjalne błędy wynikające z utraty uczestników lub niskiej adherencji są ograniczane przez: ścisłe kryteria włączenia i wykluczenia, randomizację blokową, dzienniczki leków, wywiady telefoniczne i obowiązkowe szkolenia dla wszystkich pediatrów przed rekrutacją. Mimo to projekt crossover może komplikować analizę w przypadku wysokiego odsetka rezygnacji z badania.

Przyszłe badania powinny objąć dłuższy czas obserwacji (≥1–2 lata), ocenę twardych punktów końcowych (progresja do schyłkowej niewydolności nerek, zgony) oraz szersze spektrum chorób dziedzicznych nerek. Kluczowe będzie również zbadanie długoterminowego profilu bezpieczeństwa – szczególnie wpływu na wzrost, rozwój płciowy i gęstość kości u dzieci. Jeśli wyniki DAPAKID potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo, dapagliflozyna może stać się nowym standardem w leczeniu białkomoczu u dzieci z dziedzicznymi chorobami nerek – opóźniając progresję PChN i poprawiając rokowanie długoterminowe.

Co może zmienić to badanie w praktyce pediatrycznej?

Badanie DAPAKID to pierwsze wieloośrodkowe, randomizowane badanie z wymianą grup oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny u dzieci (6–18 lat) z dziedzicznymi chorobami nerek i białkomoczem. Wstępne wyniki badania pilotażowego wykazały 22,6% redukcję 24-godzinnego białkomoczu przy terapii skojarzonej RAASi + dapagliflozyna, przy zachowaniu stabilnej funkcji nerek. Projekt crossover (każde dziecko jest własną kontrolą) zwiększa moc statystyczną badania i minimalizuje zmienność międzyosobniczą.

Kluczowe punkty końcowe obejmują zmianę białkomoczu (pierwotny), UPCR, UACR, eGFR, ciśnienia tętniczego i profilu bezpieczeństwa (spadek eGFR >30%, zakażenia układu moczowego, niedociśnienie). Jeśli wyniki potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo, dapagliflozyna może stać się nowym standardem w pediatrii – wypełniając lukę w leczeniu białkomoczu u dzieci, dla których opcje terapeutyczne są wciąż bardzo ograniczone. To szczególnie istotne w kontekście rosnącego stosowania SGLT2i poza wskazaniami rejestracyjnymi – badanie dostarczy niezbędnych dowodów wysokiej jakości dla tej praktyki.

Ograniczenia badania to krótki okres obserwacji (28 tygodni), brak zaślepienia i ocena markera zastępczego zamiast twardych punktów końcowych. Niemniej, wyniki DAPAKID mogą otworzyć drogę do dalszych badań długoterminowych i przyczynić się do zmiany wytycznych klinicznych dla dzieci z PChN. „Te wyniki mogą wspierać stosowanie dapagliflozyny u dzieci z dziedzicznymi chorobami nerek, dostarczyć danych o profilu bezpieczeństwa klinicznego, opóźnić progresję choroby i przynieść korzyści dzieciom z przewlekłą chorobą nerek” – konkludują autorzy.