Dapagliflozyna w leczeniu choroby Alzheimera – nowe perspektywy terapeutyczne

Czy nowatorska modyfikacja metabolizmu może zmienić oblicze leczenia AD?

Rośnie zainteresowanie możliwością wykorzystania modyfikacji metabolizmu energetycznego w leczeniu choroby Alzheimera (AD). Wynika to z dobrze udokumentowanych zmian w biologii związanej z metabolizmem energetycznym u pacjentów z AD. Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej z użyciem fluorodeoksyglukozy (FDG-PET) wykazują zmniejszone wykorzystanie glukozy w mózgu, insulinooporność wiąże się z wyższym ryzykiem choroby, a struktura i funkcja mitochondriów ulegają rozległym zmianom. Jeśli zaburzony metabolizm energetyczny okazałby się czynnikiem napędzającym AD lub konsekwencją choroby, która pogłębia jej molekularne zaburzenia i syndrom kliniczny, modyfikacja metabolizmu energetycznego mogłaby potencjalnie przynieść korzyści chorym.

Badacze z Uniwersytetu Kansas przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dapagliflozyny – inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) – u pacjentów z chorobą Alzheimera. Dapagliflozyna to lek pierwotnie stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, który obniża poziom glukozy we krwi poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w kanalikach proksymalnych nerek, powodując wydalanie glukozy z moczem.

Badanie było podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo próbą kliniczną, obejmującą 48 uczestników z prawdopodobną AD lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) spowodowanymi AD. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny dziennie (n=32) lub placebo (n=16) przez okres 12 tygodni. Głównym celem badania był wpływ dapagliflozyny na poziom N-acetyloasparaginanu (NAA) w mózgu, mierzony za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS). Dodatkowo oceniano bezpieczeństwo, kontrolę glikemii, skład ciała, metabolizm mózgu i funkcje poznawcze.

Jakie efekty metaboliczne ujawnia dapagliflozyna u pacjentów z AD?

Dapagliflozyna okazała się bezpieczna i dobrze tolerowana u pacjentów z AD, z wysokim poziomem przestrzegania zaleceń (99% przepisanych dawek). Nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem, a większość zgłoszonych działań niepożądanych była łagodna i przejściowa. Nie odnotowano przypadków objawowej lub potwierdzonej laboratoryjnie hipoglikemii ani zaburzeń elektrolitowych.

W zakresie głównego punktu końcowego badania – zmiany stosunku NAA do kreatyny (Cr) w mózgu – nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami (p=0,57). Jednakże w analizach wtórnych zauważono trend w kierunku zwiększenia stężenia NAA w grupie dapagliflozyny (p=0,061). Co ciekawe, zaobserwowano istotny wzrost poziomu glutationu (GSH) w mózgu (p=0,044), który jest ważnym przeciwutleniaczem mózgowym i którego sygnał MRS jest zazwyczaj obniżony w AD.

W zakresie parametrów metabolicznych dapagliflozyna wywołała istotne zmiany systemowe, w tym zmniejszenie poziomu hemoglobiny glikowanej HbA1c (p=0,015), 2-godzinnego pola pod krzywą glukozy (p=0,03), beztłuszczowej masy ciała (p=0,013) i masy tłuszczowej (p=0,048). Nie zaobserwowano wpływu na poziom beta-hydroksymaślanu na czczo, glukozy, insuliny ani cholesterolu (całkowitego, LDL lub HDL).

“Nasze wyniki wskazują, że dapagliflozyna wywołuje rozległe zmiany metaboliczne u pacjentów z AD bez cukrzycy i sugerują, że zmiany te mogą obejmować również mózg” – piszą autorzy badania.

W testach poznawczych uczestnicy leczeni dapagliflozyną wykazali poprawę w teście interferencji Stroopa w porównaniu z grupą placebo (p=0,046), co sugeruje poprawę funkcji wykonawczych. Nie zaobserwowano zmian w innych testach poznawczych, takich jak ADAS-Cog, TMT A, TMT B, opóźniona pamięć logiczna czy MMSE.

Czy wyniki badań otwierają nowe perspektywy terapeutyczne?

Chociaż główny punkt końcowy badania był negatywny, badacze uważają, że ich wyniki nie negują koncepcji dalszych badań nad inhibitorami SGLT2 w AD i dostarczają podstaw do projektowania przyszłych badań. Niższy poziom HbA1c wskazuje, że dapagliflozyna angażowała swój bezpośredni cel – nerkowe SGLT2, aby ułatwić pewien stopień wydalania glukozy. Efekt ten zaobserwowano u uczestników w większości bez cukrzycy, którzy prawdopodobnie wydalają mniej glukozy niż cukrzycy przyjmujący tę klasę leków. Pomimo tego osłabienia, wpływ był wystarczający, aby wpłynąć na masę tłuszczową i beztłuszczową ciała.

Wzrost mózgowego GSH, biomarkera MRS, sugeruje, że wydalanie glukozy lub jego konsekwencje wpłynęły również na mózg, a badacze zaobserwowali trend w kierunku zwiększonego, nieznormalizowanego mózgowego NAA, ale nie mogli ustalić zaangażowania bioenergetyki mózgu. “Przyszłe badania powinny rozważyć stosowanie inhibitorów SGLT2 w połączeniu z interwencjami mającymi na celu wzmocnienie ich efektów systemowych” – konkludują autorzy.

Badanie to dostarcza cennych informacji na temat potencjalnego repozycjonowania dapagliflozyny w leczeniu AD. Chociaż główny punkt końcowy był negatywny, obserwowane zmiany w metabolizmie systemowym i niektórych biomarkerach mózgowych sugerują, że ten podejście warte jest dalszych badań. Szczególnie interesująca jest możliwość łączenia inhibitorów SGLT2 z innymi interwencjami mającymi na celu wzmocnienie ich efektów metabolicznych i potencjalnie poznawczych.

Czy możliwe jest, że modyfikacja metabolizmu obwodowego przez leki takie jak dapagliflozyna może pośrednio wpływać na funkcjonowanie mózgu i potencjalnie przynosić korzyści poznawcze u pacjentów z AD? Jakie kombinacje terapeutyczne mogłyby najlepiej wykorzystać metaboliczne efekty inhibitorów SGLT2? Te pytania pozostają otwarte i wymagają dalszych badań na większych grupach pacjentów i przez dłuższy okres obserwacji.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na Uniwersytecie Kansas skupiło się na ocenie bezpieczeństwa i skuteczności dapagliflozyny u pacjentów z chorobą Alzheimera. W 12-tygodniowym badaniu wzięło udział 48 uczestników, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny lub placebo. Lek okazał się bezpieczny i dobrze tolerowany, wywołując istotne zmiany metaboliczne, w tym zmniejszenie poziomu HbA1c i redukcję masy ciała. Szczególnie znaczący był wzrost poziomu glutationu w mózgu oraz poprawa wyników w teście Stroopa. Mimo że główny punkt końcowy badania dotyczący poziomu N-acetyloasparaginanu był negatywny, zaobserwowane zmiany w metabolizmie systemowym i biomarkerach mózgowych sugerują potencjał terapeutyczny dapagliflozyny w leczeniu choroby Alzheimera, szczególnie w kombinacji z innymi interwencjami.