Dapagliflozyna w leczeniu HFrEF – nowe spojrzenie na efekty terapeutyczne

Czy dapagliflozyna to nowa nadzieja w leczeniu HFrEF?

Badanie kohortowe przeprowadzone w pojedynczym ośrodku (HF Unit of the Centro Cardiologico Monzino) oceniło wpływ 6-miesięcznej terapii dapagliflozyną na liczne parametry funkcjonalne u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Badanie miało na celu kompleksową ocenę efektów inhibitora SGLT2 na wydolność wysiłkową, funkcję płucną, parametry echokardiograficzne, biomarkery sercowe oraz homeostazę płynową.

W badaniu uczestniczyło 67 pacjentów z HFrEF (LVEF ≤40%, klasa NYHA II-III), którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę. Początkowo zrekrutowano 75 pacjentów, ale 8 (10,7%) zostało wykluczonych z analizy końcowej z powodu przerwania leczenia lub badania z przyczyn osobistych. Populacja badana charakteryzowała się optymalnie zoptymalizowaną terapią niewydolności serca – 100% pacjentów przyjmowało inhibitory ACE (9%), ARB (10,4%) lub sacubitril/walsartan (80,6%), 95,5% pacjentów stosowało beta-blokery, 83,6% przyjmowało MRA, a 52,2% stosowało diuretyki pętlowe. Warto podkreślić, że tylko 10,4% uczestników miało cukrzycę, co pozwoliło na ocenę efektów dapagliflozyny niezależnie od jej działania przeciwcukrzycowego. Wśród innych chorób współistniejących odnotowano dyslipidemię (59,7%), nadciśnienie tętnicze (49,3%) i umiarkowaną POChP (1,5%). Palaczami było 18% pacjentów, a 39% stanowili byli palacze.

Jak monitorować zmiany w funkcji serca podczas leczenia?

Pacjenci byli poddawani szczegółowej ocenie przed rozpoczęciem leczenia (T0), po 2-4 tygodniach (T1, ocena bezpieczeństwa) oraz po 6 miesiącach terapii (T2). Ocena obejmowała badanie kliniczne, kwestionariusz Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ-12), badania laboratoryjne (w tym NT-proBNP, ST-2, hsCRP, hs-TNI), spirometrię, test wysiłkowy CPET, echokardiografię oraz analizę impedancji bioelektrycznej (BIVA).

Po 6 miesiącach terapii dapagliflozyną zaobserwowano istotną poprawę w zakresie funkcji serca, z 8% wzrostem LVEF (z 34,6% do 37,5%, p<0,001) oraz równoległą redukcją objętości lewej komory - zarówno EDV (objętość końcowo-rozkurczowa) jak i ESV (objętość końcowo-skurczowa) uległy znaczącemu zmniejszeniu (p<0,001). Stwierdzono również niewielkie, ale istotne obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPs) z 27,0 mmHg do 25,0 mmHg (p=0,046) oraz spadek zarówno skurczowego (z 118,6 do 109,3 mmHg; p<0,001) jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (z 72,5 do 68,4 mmHg; p=0,003).

Leczenie farmakologiczne nie uległo zmianie w trakcie badania, w tym mediana dawki diuretyków pętlowych pozostała na poziomie 25 mg/dobę. Żaden z pacjentów, który nie stosował diuretyków pętlowych na początku badania, nie miał ich włączonych w trakcie, a u jednego pacjenta zaprzestano terapii diuretykami pętlowymi.

Czy parametry wysiłkowe i biomarkery potwierdzają skuteczność terapii?

Interesujące wyniki dotyczyły oceny wydolności wysiłkowej. Wbrew oczekiwaniom, nie zaobserwowano istotnej poprawy w zakresie szczytowego pochłaniania tlenu (peakVO₂) ani innych parametrów pochodnych VO₂, takich jak VO₂ przy progu beztlenowym czy szczytowy puls tlenowy. Jednocześnie stwierdzono istotną poprawę efektywności wentylacyjnej, wyrażoną redukcją nachylenia VE/VCO₂ (z 34,2 do 33,7; p=0,006). Ten parametr ma uznane znaczenie prognostyczne w HFrEF, porównywalne z peakVO₂. Warto zaznaczyć, że dwóch pacjentów nie wykonało ponownej oceny wydolności wysiłkowej po 6 miesiącach z powodu ograniczeń niezwiązanych z niewydolnością serca i zostali wykluczeni z tej części analizy.

W zakresie biomarkerów najważniejszą zmianą był istotny wzrost stężenia hemoglobiny (z 13,8 g/dL do 14,6 g/dL; p<0,001) oraz szerokości rozkładu erytrocytów (RDW). Nie stwierdzono natomiast istotnych zmian w stężeniach sodu, NT-proBNP, ST-2, hsCRP ani hs-TNI. Zaobserwowano przejściowe pogorszenie funkcji nerek (wzrost kreatyniny) w ocenie po 2-4 tygodniach (p=0,009 dla T0 vs T1), z późniejszą normalizacją wartości po 6 miesiącach. Ten sam trend czasowy potwierdzono analizując funkcję nerek jako MDRD.

Brak poprawy peakVO₂ pomimo wzrostu LVEF i stężenia hemoglobiny jest zaskakujący, szczególnie w kontekście wcześniejszych badań. W badaniu DAPA-VO₂ odnotowano znaczącą poprawę peakVO₂ po 1 i 3 miesiącach leczenia (+Δ 1,09 ml/kg/min i +Δ 1,06 ml/kg/min). W porównaniu z tamtym badaniem, kohorta obecnego badania miała mniej zaawansowaną niewydolność serca, na co wskazuje stosunkowo wyższy wyjściowy peakVO₂ (16,2 ml/kg/min vs 13,4 ml/kg/min), LVEF (34,6% vs 33,7%) i niższy poziom NT-proBNP (774 vs 1085 pg/ml).

Autorzy proponują dwa możliwe wyjaśnienia tego zjawiska. Po pierwsze, redukcja objętości lewej komory mogła prowadzić do zmniejszenia szczytowej pojemności minutowej serca, mimo poprawy LVEF. Alternatywnie, dapagliflozyna mogła wpłynąć na redystrybucję przepływu krwi podczas wysiłku – zjawisko, które rzadko jest brane pod uwagę w praktyce klinicznej, ale może wyjaśniać ograniczone zmiany w peakVO₂ pomimo istotnej poprawy hemodynamicznej. Wraz ze zmniejszeniem nasilenia niewydolności serca i zwiększeniem pojemności minutowej serca, odsetek przepływu krwi do mięśni zmniejsza się, prowadząc do redukcji różnicy tętniczo-żylnej zawartości O₂ (Δa-vCO₂) i wpływając na pomiary peakVO₂.

Redukcja nachylenia VE/VCO₂, wskazująca na poprawę efektywności wentylacyjnej podczas wysiłku, jest kolejną interesującą obserwacją. Nachylenie VE/VCO₂ zależy od regulacji wentylacji za pośrednictwem chemoreceptorów i niedopasowania wentylacji/perfuzji w płucach. Brak zmian w ciśnieniu końcowo-wydechowym CO₂ (PetCO₂) w spoczynku, podczas wysiłku i szczególnie przy progu beztlenowym, punkcie kompensacji oddechowej i szczycie wysiłku sugeruje zmianę wpływu odruchu na wentylację podczas wysiłku. Prawdopodobna jest poprawa niedopasowania wentylacji/perfuzji na poziomie płuc, ponieważ ciśnienie płucne było znacząco obniżone w ocenie echokardiograficznej.

Korzystny wpływ na remodeling lewej komory z istotnym statystycznie (choć niewielkim) zmniejszeniem zarówno EDV jak i ESV, wraz z poprawą LVEF jest zgodny z wcześniejszymi danymi i potwierdza pozytywne efekty inhibitorów SGLT2 na geometrię lewej komory i progresję niewydolności serca. Zapobieganie i odwracanie niekorzystnego remodelingu serca jest jednym z mechanizmów, poprzez które inhibitory SGLT2 mogą wywierać korzyści sercowo-naczyniowe.

Czy wyniki badania zmieniają podejście do leczenia HFrEF?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak randomizacji, jednoośrodkowy charakter i stosunkowo niewielką liczebność próby. Większość pacjentów była w klasie NYHA II, z relatywnie stabilną, niezbyt zaawansowaną niewydolnością serca. Ponadto, analizowano tylko efekty dapagliflozyny, nie innych inhibitorów SGLT2. Badanie zostało zaprojektowane do wykrywania zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia u pacjentów z obniżoną LVEF, dlatego potrzebne są dalsze badania do analizy długoterminowych efektów i wyników w innych grupach niewydolności serca (z pośrednią lub zachowaną LVEF).

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania dostarczają cennych informacji na temat mechanizmów działania dapagliflozyny w HFrEF. Wskazują one, że nawet u pacjentów z dobrze leczoną, stabilną niewydolnością serca o umiarkowanym nasileniu, dapagliflozyna może zapewnić dodatkowe korzyści poprzez poprawę funkcji lewej komory, efektywności wentylacyjnej i stężenia hemoglobiny, co przekłada się na lepsze rokowanie.

Badanie podkreśla również znaczenie kompleksowej oceny pacjentów z HFrEF, uwzględniającej nie tylko pojedyncze parametry (jak peakVO₂ czy biomarkery), ale całościowy obraz kliniczny. W praktyce klinicznej oznacza to, że monitorowanie efektów terapii inhibitorami SGLT2 powinno obejmować szerszy zakres parametrów, w tym funkcję lewej komory, efektywność wentylacyjną i wskaźniki prognostyczne.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kohortowe w Centro Cardiologico Monzino objęło 67 pacjentów z HFrEF, którzy przez 6 miesięcy przyjmowali dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę. Po okresie leczenia zaobserwowano istotną poprawę funkcji serca, wyrażoną 8% wzrostem LVEF oraz zmniejszeniem objętości lewej komory. Dodatkowo odnotowano obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej oraz spadek ciśnienia tętniczego. Mimo braku znaczącej poprawy w zakresie szczytowego pochłaniania tlenu, stwierdzono istotną poprawę efektywności wentylacyjnej. W obszarze biomarkerów najważniejszą zmianą był wzrost stężenia hemoglobiny. Badanie wykazało, że dapagliflozyna może przynieść dodatkowe korzyści nawet u pacjentów z dobrze kontrolowaną, stabilną niewydolnością serca, szczególnie w zakresie poprawy funkcji lewej komory i efektywności wentylacyjnej. Wyniki podkreślają znaczenie kompleksowej oceny pacjentów z HFrEF w monitorowaniu efektów terapii inhibitorami SGLT2.

Bibliografia

Mapelli Massimo, Mattavelli Irene, Salvioni Elisabetta, Capra Nicolò, Mantegazza Valentina, Garlaschè Anna, Campodonico Jeness, Rubbo Filippo Maria, Paganin Chiara, Capovilla Teresa Maria, Nepitella Alessandro Alberto, Caputo Rebecca, Gugliandolo Paola, Vignati Carlo, Pezzuto Beatrice, De Martino Fabiana, Grilli Giulia, Scatigna Marco, Bonomi Alice, Sinagra Gianfranco, Muratori Manuela and Agostoni Piergiuseppe. Dapagliflozin effects on exercise, cardiac remodeling, biomarkers, and renal and pulmonary function in heart failure patients: not as good as expected?. Frontiers in Cardiovascular Medicine 2025, 12(21), 1995-2008. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1542870.