Dapagliflozyna w ostrej niewydolności serca – wyniki badania ROAD-ADHF

Czy wczesne zastosowanie dapagliflozyny minimalizuje ryzyko zaburzeń nerkowych?

Badanie ROAD-ADHF wykazało, że wczesne zastosowanie dapagliflozyny u pacjentów z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca (ADHF) nie zwiększa ryzyka pogorszenia funkcji nerek (WRF), jednocześnie pozwalając na zmniejszenie dawki diuretyków pętlowych. W tym prospektywnym, randomizowanym badaniu uczestniczyło 114 pacjentów z ADHF i frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 50%, których przydzielono do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg raz dziennie w ciągu 24 godzin od przyjęcia (grupa DAPA, n=56) lub do grupy otrzymującej standardową terapię diuretykami pętlowymi (grupa CON, n=58).

Główny punkt końcowy badania, czyli częstość występowania WRF (definiowanego jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ≥0,3 mg/dl w ciągu 7 dni od przyjęcia), nie różnił się istotnie między grupami (16,1% w grupie DAPA vs 12,1% w grupie CON, p=0,54). Podobne wyniki uzyskano po dopasowaniu według propensity score. Warto zauważyć, że w grupie DAPA obserwowano istotnie większy spadek szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) do 3. dnia, ale różnica ta zniknęła do 5. i 7. dnia.

Czy mniejsze dawki diuretyków gwarantują skuteczną dekongestię?

Ważnym odkryciem było to, że całkowita dawka dożylnych lub doustnych diuretyków pętlowych po 3. dniu była niższa w grupie DAPA niż w grupie CON (184 ± 79,5 mg vs 214 ± 66,5 mg przez 7 dni, p=0,03). Dawki diuretyków pętlowych przy wypisie były również znacząco niższe w grupie DAPA (21,8 ± 12,5 mg vs 27,2 ± 15,5 mg, p=0,04). Co istotne, nie obserwowano różnic w objętości moczu ani w odpowiedzi na diuretyki między grupami, co sugeruje, że dapagliflozyna umożliwiła osiągnięcie podobnego efektu diuretycznego przy mniejszych dawkach diuretyków pętlowych.

W grupie DAPA stężenie sodu w surowicy było znacząco wyższe w 2. i 3. dniu, a osmolalność osocza była istotnie wyższa od 1. do 3. dnia w porównaniu z grupą CON. Stężenie glukozy w moczu było znacząco wyższe w grupie DAPA od 2. dnia, co potwierdza działanie inhibitora SGLT2. Osmolalność moczu miała tendencję do wyższych wartości po 2. dniu w grupie DAPA, co wskazuje na diurezę osmotyczną jako jeden z mechanizmów działania dapagliflozyny w leczeniu ADHF.

Jak dapagliflozyna wpływa na metabolizm żelaza i profil hemodynamiczny?

Interesującym odkryciem był wpływ dapagliflozyny na metabolizm żelaza. Stężenie żelaza w surowicy i wysycenie transferyny (TSAT) były znacząco niższe w grupie DAPA niż w grupie CON, nawet po wykluczeniu pacjentów, którzy otrzymali transfuzje lub suplementację żelaza. Może to sugerować zwiększone wykorzystanie żelaza, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o wpływie inhibitorów SGLT2 na mobilizację i wykorzystanie żelaza u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

Badanie echokardiograficzne przed wypisem oraz cewnikowanie prawego serca (RHC) nie wykazały istotnych różnic między grupami w zakresie parametrów hemodynamicznych, co wskazuje na podobną skuteczność obu strategii w osiąganiu dekongestii. Podobnie, nie stwierdzono różnic w poziomie NT-pro BNP przy wypisie.

Czy bezpieczne jest wczesne włączenie dapagliflozyny?

Pod względem bezpieczeństwa nie obserwowano istotnych różnic w częstości występowania hipoglikemii, kwasicy ketonowej, złamań, amputacji czy zakażeń dróg moczowych. Tylko trzech pacjentów (5,4%) przerwało stosowanie dapagliflozyny podczas hospitalizacji z powodu podwyższenia enzymów wątrobowych, zakażenia dróg moczowych lub zmniejszenia apetytu.

Autorzy badania zauważają, że częstość występowania WRF w ich badaniu (około 15%) była podobna do wcześniejszych doniesień, co potwierdza wiarygodność uzyskanych wyników. Istotnym aspektem metodologicznym badania był standaryzowany protokół diuretyczny, w którym dawkę furosemidu dostosowywano co 12 godzin, zwiększając lub zmniejszając ją o 10 mg, aby utrzymać diurezę na poziomie 1-2 ml/kg/h. Takie podejście minimalizowało ryzyko nadmiernej diurezy i związanego z nią pogorszenia funkcji nerek.

Warto podkreślić, że stosowane w badaniu dawki diuretyków pętlowych były niższe niż w innych krajach, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami, że dawki furosemidu w Japonii są około połowę niższe niż w USA. Mimo to, udało się osiągnąć skuteczną dekongestię w obu grupach, co potwierdza zarówno badanie echokardiograficzne, jak i cewnikowanie prawego serca wykonane przed wypisem.

Czy wyniki ROAD-ADHF zmieniają dotychczasowe wytyczne?

Mechanizm działania dapagliflozyny w ADHF wydaje się dwojaki. Po pierwsze, inhibitory SGLT2 powodują tzw. “początkowy spadek” (initial dip) eGFR poprzez wzmocnienie sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego. Działanie inhibitorów SGLT2 w kanalikach krętych bliższych prowadzi do zwiększenia stężenia Na+ w plamce gęstej, co uruchamia kaskadę sygnałową zależną od adenozyny, prowadząc do skurczu tętniczek doprowadzających i w konsekwencji do spadku eGFR. Po drugie, inhibitory SGLT2 wywołują efekt diuretyczny na drodze osmozy. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powoduje zwiększone wydalanie wody, co utrzymuje stałą osmolalność moczu. W rezultacie zwiększa się stężenie sodu w surowicy i osmolalność osocza.

Interesującym aspektem badania był wpływ dapagliflozyny na metabolizm żelaza. Zaproponowano hipotezę o uzupełnianiu cytoplazmatycznych zasobów żelaza. Według tej koncepcji, inhibitory SGLT2 mogą bezpośrednio wpływać na zmniejszenie stężenia hepcydyny i ferrytyny oraz zwiększenie stężenia transferyny poprzez aktywację szlaku sirtuiny-1, co prowadzi do zwiększenia wykorzystania żelaza. Ten efekt dapagliflozyny może mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie że niedobór żelaza jest częstym problemem u pacjentów z niewydolnością serca i wiąże się z gorszym rokowaniem.

Bezpieczeństwo wczesnego stosowania dapagliflozyny w ADHF było jednym z kluczowych pytań badawczych. Wyniki badania ROAD-ADHF są pod tym względem uspokajające – nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii, kwasicy ketonowej, złamań, amputacji czy zakażeń dróg moczowych. Tylko niewielki odsetek pacjentów (5,4%) musiał przerwać stosowanie dapagliflozyny z powodu działań niepożądanych.

Badanie ROAD-ADHF dostarcza ważnych informacji dla praktyki klinicznej. Wskazuje, że wczesne dołączenie dapagliflozyny do standardowej terapii u pacjentów z ADHF jest bezpieczne i może pozwolić na zmniejszenie dawki diuretyków pętlowych przy zachowaniu skutecznej dekongestii. Jest to istotne, ponieważ wysokie dawki diuretyków podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca były w poprzednich badaniach związane ze zwiększoną śmiertelnością. Zmniejszenie dawki diuretyków dzięki dodaniu dapagliflozyny może być korzystne zarówno dla długoterminowego rokowania, jak i dla długoterminowej funkcji nerek.

W badaniu zastosowano również analizę podgrup opartą na eGFR i cukrzycy, aby ocenić spójność efektu leczenia. U pacjentów z cukrzycą częstość występowania WRF była podobna w obu grupach (20,0% vs 0,0%, p=0,15). Warto również podkreślić, że w badaniu zastosowano dopasowanie według propensity score, aby kontrolować czynniki zakłócające, takie jak ciśnienie skurczowe przy przyjęciu, funkcja nerek przy przyjęciu, cukrzyca i leki inne niż dapagliflozyna.

W badaniu oceniano również zmiany masy ciała i odpowiedź na diuretyki. Nie stwierdzono istotnych różnic w utracie masy ciała do 7. dnia (-3,2 kg vs -3,5 kg, p=0,72) ani w odpowiedzi na diuretyki do 7. dnia (-0,88 kg/40 mg ekwiwalentu furosemidu vs -0,80 kg/40 mg ekwiwalentu furosemidu, p=0,32).

Warto zauważyć, że badanie miało pewne ograniczenia. Nie było to badanie kontrolowane placebo, a uczestnicy nie byli zaślepieni. Badacze znali przydział do grupy terapeutycznej, co mogło wpłynąć na dawkowanie leków. Jednak nie stwierdzono różnic w zastoju przy wypisie obserwowanym w poziomie NT-pro BNP, badaniach echokardiograficznych i danych z cewnikowania prawego serca. Ponadto, dawka diuretyków pętlowych była niższa niż w innych krajach, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Wreszcie, badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do wykazania istotnej różnicy, ponieważ częstość występowania WRF była niższa niż przewidywano w obu grupach.

Podsumowując, badanie ROAD-ADHF wykazało, że dodanie dapagliflozyny w ciągu 24 godzin od przyjęcia skutkowało zmniejszeniem dawki diuretyków u pacjentów bez WRF w ciągu 7 dni. Chociaż wnioski są ograniczone przez małą liczebność próby i brak grupy placebo, wyniki są obiecujące i wskazują na potencjalne korzyści z wczesnego stosowania inhibitorów SGLT2 u pacjentów z ADHF. Konieczne są większe badania z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te wyniki.

Podsumowanie

Badanie ROAD-ADHF, przeprowadzone na 114 pacjentach z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca, wykazało, że wczesne zastosowanie dapagliflozyny nie zwiększa ryzyka pogorszenia funkcji nerek w porównaniu ze standardową terapią. Włączenie leku pozwoliło na znaczące zmniejszenie dawek diuretyków pętlowych przy zachowaniu skutecznej dekongestii. W grupie przyjmującej dapagliflozynę zaobserwowano wyższe stężenie sodu w surowicy i osmolalność osocza, co wskazuje na diurezę osmotyczną jako jeden z mechanizmów działania leku. Badanie wykazało również wpływ dapagliflozyny na metabolizm żelaza, sugerując zwiększone jego wykorzystanie. Pod względem bezpieczeństwa nie odnotowano istotnych różnic w występowaniu działań niepożądanych, a tylko 5,4% pacjentów musiało przerwać terapię. Wyniki badania sugerują, że wczesne włączenie dapagliflozyny do standardowej terapii jest bezpieczne i może przynieść korzyści kliniczne, choć konieczne są dalsze badania na większej grupie pacjentów.