Dapagliflozyna zmienia strukturę serca niezależnie od stanu zapalnego

Czy dapagliflozyna zmienia paradygmat w leczeniu niewydolności serca?

Dapagliflozyna znacząco redukuje epikardialną tkankę tłuszczową i masę lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2 – wskazują wyniki badania łączącego dane z dwóch randomizowanych prób klinicznych. Odkrycia te rzucają nowe światło na mechanizmy kardioprotekcyjne inhibitorów SGLT2, niezależne od ich działania przeciwzapalnego.

Niewydolność serca i cukrzyca to przewlekłe schorzenia znacząco wpływające na globalną zachorowalność i śmiertelność. Współwystępowanie tych chorób prowadzi do gorszego rokowania niż każda z nich osobno. W ostatnich latach badacze potwierdzili istotną rolę epikardialnej tkanki tłuszczowej (EAT) w nasilaniu chorób sercowo-naczyniowych. EAT, będąca lokalnym depozytem tłuszczu trzewnego zlokalizowanym między mięśniem sercowym a osierdzia trzewnym, w warunkach prawidłowych pełni funkcję aktywnego organu endokrynnego wydzielającego bioaktywne cząsteczki, w tym przeciwzapalną IL-10. W stanach patologicznych ulega jednak rozrostowi, staje się niedotleniona i infiltrowana przez makrofagi, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i zwiększonej produkcji prozapalnych adipokin, takich jak IL-6, TNF, leptyna i rezystyna.

Tkanka tłuszczowa epikardialna odgrywa istotną rolę w patofizjologii zarówno niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), jak i z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Jej nagromadzenie jest konsekwentnie wiązane z dysfunkcją rozkurczową, przerostem lewej komory i rozszerzeniem przedsionka w HFpEF. Ponadto EAT może wywierać efekt ograniczenia osierdzia, prowadząc do mechanicznego ucisku mięśnia sercowego i zwiększając ciśnienie napełniania serca.

Rola EAT w HFrEF była badana mniej intensywnie, jednak może ona odgrywać rolę w nasilaniu powikłań niewydolności serca w całym spektrum frakcji wyrzutowej. Co ciekawe, EAT ma przeciwstawną rolę w HFrEF w porównaniu z HFpEF. Większość badań pokazuje, że pacjenci z HFrEF mają mniejsze objętości EAT niż pacjenci z HFpEF. W przeciwieństwie do HFpEF, mniejsze ilości EAT korelują z gorszym rokowaniem w HFrEF.

Jak inhibitory SGLT2 modyfikują środowisko serca?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) skutecznie kontrolują glikemię i zmniejszają ryzyko zdarzeń miażdżycowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. “Wielkie badania kliniczne, takie jak EMPA-REG OUTCOME, CANVAS PROGRAM i DECLARE-TIMI 58, potwierdziły korzyści sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami układu krążenia” – podkreślają autorzy badania. Nowsze badania, w tym DAPA-HF, DELIVER oraz EMPEROS, wykazały, że korzyści te dotyczą również pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od statusu cukrzycowego.

Mechanizmy korzyści SGLT2i pozostają niejasne, ale mogą być częściowo związane z korzystnym remodelingiem sercowym. Badanie REFORM nie wykazało odwrócenia remodelingu LV, ale pokazało korzyści takie jak niższe ciśnienie rozkurczowe, zmniejszone zapotrzebowanie na diuretyki i zwiększony poziom hemoglobiny. Badanie DAPA-LVH wykazało zmniejszenie masy lewej komory, niższe ciśnienie krwi, utratę masy ciała, tkanki tłuszczowej trzewnej i podskórnej oraz obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP).

Liczne metaanalizy wykazały znaczące zmniejszenie EAT po terapii inhibitorami SGLT2 u pacjentów z cukrzycą i otyłością. Ponadto inne badania wykazały, że SGLT2i zmniejszały grubość EAT u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, zarówno z cukrzycą, jak i bez.

Chociaż udowodniono, że inhibitory SGLT2 zmniejszają EAT u pacjentów z cukrzycą i otyłością, ich wpływ na tę tkankę w niewydolności serca pozostawał niejasny. Żadne badanie nie analizowało dotąd związku między wywołanymi przez SGLT2i zmianami EAT a markerami zapalnymi i parametrami rezonansu magnetycznego serca u pacjentów z HFrEF i HFpEF.

Jak zaprojektowano badanie wpływu dapagliflozyny na EAT?

Autorzy omawianego badania postawili sobie za cel ocenę wpływu dapagliflozyny na EAT u pacjentów z HFrEF i HFpEF, wykorzystując dane z badań REFORM i DAPA-LVH. Dodatkowo przeanalizowali związki między zmianami EAT, funkcjonalnymi parametrami CMR i markerami zapalnymi.

Badanie wykorzystało połączone dane z dwóch jednoośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych w regionie Tayside w Szkocji. Badanie REFORM objęło 56 uczestników z cukrzycą typu 2 i niewydolnością serca (stadium C), natomiast badanie DAPA-LVH zrekrutowało 66 uczestników z cukrzycą typu 2 i przerostem lewej komory (stadium B niewydolności serca). W obu badaniach uczestnicy zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania 10 mg dapagliflozyny raz dziennie lub placebo jako standardowej opieki i byli obserwowani przez 12 miesięcy.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR) przeprowadzono zgodnie ze standardowymi protokołami. EAT zdefiniowano jako tkankę tłuszczową o wysokiej intensywności sygnału, zlokalizowaną między zewnętrznym aspektem mięśnia sercowego o niższej intensywności a warstwą trzewną osierdzia o niskiej intensywności sygnału. Analizę obrazu przeprowadzono offline przy użyciu oprogramowania Horos DICOM viewer.

EAT analizowano u 96 ze 122 pacjentów (49 z grupy dapagliflozyny i 47 z grupy placebo). Główną przyczyną wykluczenia była słaba jakość obrazu u 17 pacjentów spowodowana urządzeniami kardiologicznymi generującymi artefakty w obrazach, a 9 pacjentów było niedostępnych z powodu śmierci lub niekompletnego badania.

Czy wyniki wstępnych analiz wskazują na istotne korelacje?

Nie stwierdzono istotnych różnic na początku badania między grupami dapagliflozyny i placebo pod względem podstawowych danych demograficznych, w tym rozkładu płci (p=0,84) i wieku (p=0,26). Nie było istotnych różnic w ciśnieniu krwi, częstości akcji serca i BMI. Grubość EAT nie różniła się między grupami (p=0,37). Markery zapalne, w tym CRP, IL-1, IL-6, IL-10 i TNF, na początku badania nie różniły się istotnie. Parametry CMR, w tym frakcja wyrzutowa lewej komory, objętość końcowo-rozkurczowa, objętość końcowo-skurczowa i masa lewej komory, były porównywalne.

Analiza regresji liniowej wykazała, że tylko BMI, masa LV, IL-1, EF i wiek były istotnie związane z grubością EAT (p<0,05). W modelu regresji wieloczynnikowej żadna z tych zmiennych nie pozostała istotna, ale BMI wykazywało tendencję w kierunku istotności (B=0,2, 95% CI: -0,02 do 0,3, p=0,07).

Na początku badania IL-1 (r=0,26, p=0,01) i IL-10 (r=0,23, p=0,03) korelowały dodatnio i istotnie z EAT, sugerując umiarkowany związek EAT z procesami zapalnymi. Związki CRP (r=0,16, p=0,13) i IL-6 (r=0,18, p=0,09) wykazały słabe, nieistotne związki z EAT, podczas gdy TNF (r=0,14, p=0,20) nie miał zauważalnej korelacji.

EAT korelowała dodatnio z masą LV (r=0,25, p=0,01) i wykazała granicznie istotny związek z LVEF (r=0,2, p=0,05). Nie znaleziono jednak istotnych korelacji między EAT a EDV (r=-0,04, p=0,72) lub ESV (r=-0,17, p=0,10) na początku badania.

Jakie efekty kliniczne wykazano po 12 miesiącach terapii?

Wyniki badania wykazały, że leczenie dapagliflozyną spowodowało znaczące zmniejszenie EAT niezależnie od zmian BMI i innych czynników zakłócających w porównaniu z placebo. Po 12 miesiącach powierzchnia EAT wynosiła 10,5 (8,9, 13,4) cm² w grupie dapagliflozyny wobec 13,4 (10,6, 14,9) cm² w grupie placebo, ze zmianą Δ = -1,2±0,2 vs 0,4±0,2, p<0,001. Średnia różnica między grupami wynosiła -1,5 cm² (95% CI: -2 do 1).

Interakcja leczenie-badanie nie była istotna (p=0,19), co wskazuje, że efekt dapagliflozyny na redukcję EAT był spójny w obu badaniach. Również wskaźnik masy ciała (BMI) zmniejszył się wyraźniej w grupie dapagliflozyny: 30,7 (27,8, 34,1) vs 32,2 (30,9, 35,0) kg/m² po 12 miesiącach (Δ = -1,1±0,2 vs -0,2±0,2, p<0,001), ze średnią różnicą między grupami wynoszącą -1 kg/m² (95% CI: -1,5 do -0,5). Tętno było znacząco niższe w grupie dapagliflozyny po 12 miesiącach (77,8±14,1 vs 76,0±13,6 uderzeń/min; Δ = -4,4±1,5 vs 0,7±1,5, p=0,01). Nie zaobserwowano istotnej zmiany ciśnienia krwi między grupami.

Co ciekawe, mimo znaczących związków między EAT a markerami zapalnymi na początku badania oraz zmniejszenia EAT po leczeniu, dapagliflozyna nie zmieniła istotnie poziomów markerów zapalnych, w tym białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny-1 (IL-1), interleukiny-6 (IL-6), interleukiny-10 (IL-10) i czynnika martwicy nowotworów (TNF) w ciągu 12 miesięcy obserwacji.

CRP zwiększył się mniej w ramieniu dapagliflozyny w porównaniu z placebo (Δ = 0,6±0,4 mg/L vs Δ = 1,5±0,5 mg/L; MD: -0,9 mg/L, 95% CI: -2,1 do 0,4; p=0,18). IL-1 nieznacznie zmniejszyło się po dapagliflozynie, podczas gdy zwiększyło się po placebo (Δ = -0,01±15 pg/mL vs Δ = 5,2±3,6 pg/mL; MD: -5,3 pg/mL, 95% CI: -15,1 do 4,5; p=0,28). Obie grupy wykazały podobne zmiany w IL-6, IL-10 i TNF. BNP zmniejszyło się w obu grupach (Δ = -34,3±219,9 pg/mL vs Δ = -91,1±226,1 pg/mL; średnia różnica: 56,8 pg/mL, 95% CI: -571,3 do 684,8; p=0,85).

Dapagliflozyna nieznacznie poprawiła frakcję wyrzutową (66,9% vs 63,2%; Δ = 1,81%±0,75% vs 0,30%±0,78%), chociaż różnica nie była statystycznie istotna (p=0,165). Nie zaobserwowano znaczących różnic w objętości końcowo-rozkurczowej (EDV: 139,4 vs 133,0 mL, p=0,705) ani objętości końcowo-skurczowej (ESV: 45,5 vs 44,8 mL, p=0,955), z podobnymi redukcjami od wartości wyjściowych w obu grupach.

Masa lewej komory (LV-mass) była niższa po 12 miesiącach w grupie dapagliflozyny (96,6 g) w porównaniu z placebo (100,0 g), z istotną różnicą między grupami w zmianie (-3,53±1,77 g vs 1,57±1,83 g, p=0,048). Globalne odkształcenie podłużne (GLS), dostępne tylko w badaniu DAPA-lvh, wykazało nieistotną tendencję do poprawy w grupie dapagliflozyny w porównaniu z placebo (Δ = -1,78% vs -0,45%; różnica między grupami -1,33% [95% CI -2,88 do +0,22], p=0,09).

Czy zmiany w EAT łączą się z markerami zapalnymi i parametrami obrazowymi?

W analizie regresji jednowymiarowej jedyną zmienną, która była istotnie związana ze zmianą EAT, była zmiana IL-1 (B = 0,016, p = 0,007). W skorygowanym modelu wielowymiarowym związek między zmianą IL-1 a zmianą EAT pozostał statystycznie istotny (B = 0,016, p = 0,004), chociaż żaden z pozostałych czynników nie zbliżył się do istotności.

Nie zaobserwowano istotnych korelacji między zmianami markerów zapalnych a zmniejszeniem EAT w ciągu 12 miesięcy (CRP: r=0,087, p=0,414; IL-1: r=0,068, p=0,523; IL-6: r=0,138, p=0,198; IL-10: r=0,085, p=0,420; TNF: r=0,034, p=0,746). Wyniki te sugerują, że choć EAT koreluje z pewnymi markerami zapalnymi na początku badania, zmiany w EAT po leczeniu dapagliflozyną nie korelują bezpośrednio ze zmianami markerów zapalnych.

Podobnie, w ciągu 12 miesięcy nie zaobserwowano istotnych związków między zmianami EAT a strukturalnymi parametrami serca, w tym LVEF (r=-0,09, p=0,34), EDV (r=-0,11, p=0,29), ESV (r=0,04, p=0,66) i masą LV (r=0,01, p=0,96).

Co mówią autorzy o znaczeniu redukcji EAT w kontekście dotychczasowych badań?

Jak komentują autorzy: “EAT wyłoniła się jako kluczowy czynnik przyczyniający się do patofizjologii niewydolności serca, odgrywając znaczącą rolę zarówno w HFpEF, jak i HFrEF. Jej nagromadzenie było wielokrotnie wiązane z nieprawidłowościami strukturalnymi i funkcjonalnymi serca, w tym dysfunkcją rozkurczową, przerostem lewej komory i powiększeniem przedsionka, szczególnie w HFpEF.”

Znaczące zmniejszenie grubości EAT po zastosowaniu dapagliflozyny w badanej kohorcie wzmacnia dowody na to, że inhibitory SGLT2 skutecznie zmniejszają złogi tłuszczu. Wynik ten jest zgodny z wcześniejszymi badaniami wykazującymi podobną redukcję EAT u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością otrzymujących dapagliflozynę.

Inhibitory SGLT2 prawdopodobnie osiągają ten efekt poprzez zwiększoną wrażliwość na insulinę, poprawę kontroli glikemii i korzystną modulację sygnalizacji zapalnej i metabolicznej w tkankach tłuszczowych, chociaż dokładne szlaki zapalne zaangażowane w ten proces pozostają niecałkowicie zrozumiane. Metaanaliza Massona i wsp. (2021) potwierdziła, że terapia SGLT2i znacząco zmniejsza EAT w różnych kontekstach klinicznych. Ponieważ EAT jest uznawana za aktywne prozapalne źródło zaangażowane w patogenezę chorób sercowo-naczyniowych, to zmniejszenie może częściowo wyjaśniać działanie kardioprotekcyjne obserwowane w dużych badaniach SGLT2i.

Podobnie, kilka badań oceniało wpływ różnych inhibitorów SGLT2, w tym empagliflozyny, dapagliflozyny, luseogliflozyny i ipragliflozyny na EAT u pacjentów z cukrzycą typu 2, zarówno z otyłością, jak i bez. Te leki konsekwentnie wykazywały znaczące zmniejszenie grubości EAT po leczeniu trwającym od 3 do 6 miesięcy.

W tych badaniach redukcji EAT często towarzyszyła poprawa BMI, co potwierdza hipotezę, że inhibitory SGLT2 wywierają ogólnoustrojowy wpływ na metabolizm tkanki tłuszczowej. Obejmuje to nie tylko zmniejszenie trzewnych depozytów tłuszczowych, ale potencjalnie także efekt przeciwzapalny, co łącznie przyczynia się do ich korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy.

Co ważne, inne klasy terapii kardiometabolicznych mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na EAT. W szczególności agonistów receptora GLP-1 (GLP-1 RA) sugeruje się, że zapewniają silniejszą redukcję niż inhibitory SGLT2, głównie poprzez utratę masy ciała, poprawę metabolizmu i bezpośredni wpływ na trzewne depozyty tłuszczowe, w tym EAT.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed terapią SGLT2?

Oprócz wpływu na EAT i BMI, badano również wpływ dapagliflozyny na masę LV, ponieważ kilka badań wykazało, że SGLT2i (dapagliflozyna, empagliflozyna itp.) mogą znacząco zmniejszyć masę LV, co jest zgodne z wynikami tego badania. Ponadto, ustalono, że terapie redukcji masy ciała korelują ze znacznym zmniejszeniem masy LV.

Obserwacje te wspierają opinię, że inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać masę lewej komory, wpływając zarówno na EAT, jak i ogólną masę ciała, podkreślając ich potencjał w poprawie struktury i funkcji serca u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2.

Równolegle z markerami obrazowymi remodelingu, badano funkcję mięśnia sercowego za pomocą GLS w kohorcie DAPA-lvh. Po korekcie wartości wyjściowych dapagliflozyna wykazała nieistotną tendencję do poprawy GLS w porównaniu z placebo. Ponadto, wyższa EAT wiązała się z mniej ujemnym GLS na początku badania i po 12 miesiącach, ale te związki nie były istotne. Ten ogólny wzorzec jest zgodny z wcześniejszymi dowodami w T2D, że większa grubość EAT oznacza subkliniczną dysfunkcję skurczową i zmniejszoną wydolność wysiłkową, oraz z danymi pokazującymi, że empagliflozyna poprawia LV-GLS głównie, gdy wyjściowy GLS jest upośledzony (<16,5%).

Inhibitory SGLT2 odgrywają zatem istotną rolę w zmniejszaniu otyłości trzewnej, szczególnie EAT, znanego czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Zaobserwowane zmniejszenie częstości akcji serca i masy LV sugeruje możliwe działanie kardioprotekcyjne, nawet przy braku istotnych zmian w stanie zapalnym lub innych strukturalnych parametrach serca. Wyniki te potwierdzają rosnące dowody na to, że inhibitory SGLT2 zapewniają korzyści sercowo-naczyniowe wykraczające poza efekty obniżające poziom glukozy.

Jakie ograniczenia mają te wyniki i co dalej?

Należy jednak uznać kilka ograniczeń badania. Po pierwsze, 12-miesięczny okres obserwacji mógł być niewystarczający, aby w pełni uchwycić wpływ redukcji EAT na funkcję serca i remodeling. Po drugie, niektórzy pacjenci zostali wykluczeni z powodu słabej jakości obrazu i niedostępności niektórych próbek krwi, co mogło wpłynąć na dokładność pomiarów EAT i ocenę korelacji EAT z markerami zapalnymi. Ponadto, nie uzyskano danych mapowania T1 ECV, co ograniczyło ocenę włóknienia i interpretację remodelingu strukturalnego. Co więcej, chociaż oparto się na danych z randomizowanych badań kontrolowanych, była to retrospektywna analiza zbiorcza dwóch oddzielnych badań o różnych kryteriach włączenia: DAPA-lvh włączało pacjentów z HF w stadium B (przerost LV), a REFORM włączało pacjentów z HF w stadium C. Wreszcie, badanie to było ograniczone do pacjentów z T2D, a wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na pacjentów z HF bez cukrzycy.

Podsumowując, dapagliflozyna znacząco zmniejsza objętość EAT, BMI i masę lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2. Jednak te redukcje nie korelują ze zmianami markerów zapalnych ani funkcji serca, co sugeruje, że inhibitory SGLT2 wywierają korzystny wpływ na strukturę serca poprzez mechanizmy niezależne od ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Wyniki te dostarczają dalszego poparcia dla kardiometabolicznych korzyści inhibitorów SGLT2 w leczeniu niewydolności serca, chociaż potrzebne są dłuższe badania, aby wyjaśnić kliniczne znaczenie regresji EAT i jej wpływ na wyniki leczenia niewydolności serca.

Podsumowanie

Badanie łączące dane z dwóch randomizowanych prób klinicznych (REFORM i DAPA-LVH) wykazało, że dapagliflozyna – inhibitor SGLT2 – znacząco redukuje epikardialną tkankę tłuszczową (EAT) i masę lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2. Po 12 miesiącach terapii powierzchnia EAT zmniejszyła się o 1,5 cm² w porównaniu z placebo, a masa lewej komory uległa redukcji o ponad 5 gramów. Badanie objęło 96 pacjentów i wykorzystało zaawansowane obrazowanie rezonansem magnetycznym serca do precyzyjnej oceny zmian strukturalnych.

Epikardialną tkankę tłuszczową, zlokalizowaną między mięśniem sercowym a osierdziem, uznaje się za istotny czynnik w patofizjologii niewydolności serca. W warunkach patologicznych EAT ulega rozrostowi, staje się niedotleniona i infiltrowana przez makrofagi, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i produkcji prozapalnych adipokin. Nadmierna EAT wiąże się z dysfunkcją rozkurczową, przerostem lewej komory i może wywierać mechaniczny ucisk na mięsień sercowy. Inhibitory SGLT2, pierwotnie stosowane w leczeniu cukrzycy, w ostatnich latach wykazały znaczące korzyści sercowo-naczyniowe w dużych badaniach klinicznych, niezależnie od statusu cukrzycowego pacjentów.

Kluczowym odkryciem badania jest fakt, że mimo znaczącej redukcji EAT i masy lewej komory, dapagliflozyna nie wpłynęła istotnie na poziomy markerów zapalnych, w tym białka C-reaktywnego, interleukiny-1, interleukiny-6, interleukiny-10 i czynnika martwicy nowotworów. Dodatkowo nie zaobserwowano korelacji między zmianami w EAT a zmianami markerów zapalnych czy strukturalnymi parametrami serca w trakcie 12-miesięcznej obserwacji. Te nieoczekiwane wyniki sugerują, że mechanizmy kardioprotekcyjne inhibitorów SGLT2 są niezależne od ich działania przeciwzapalnego i mogą obejmować inne szlaki metaboliczne, takie jak zwiększona wrażliwość na insulinę, poprawa kontroli glikemii czy korzystna modulacja metabolizmu tkanki tłuszczowej.

Badanie wykazało również dodatkowe korzystne efekty dapagliflozyny, w tym redukcję wskaźnika masy ciała o 1 kg/m², obniżenie częstości akcji serca oraz tendencję do poprawy frakcji wyrzutowej i globalnego odkształcenia podłużnego lewej komory. Autorzy podkreślają, że wyniki te potwierdzają rosnące dowody na kardiometaboliczne korzyści inhibitorów SGLT2 wykraczające poza efekty obniżające poziom glukozy. Ograniczenia badania obejmują relatywnie krótki 12-miesięczny okres obserwacji, wykluczenie części pacjentów z powodu słabej jakości obrazu oraz retrospektywny charakter analizy łączącej dwa badania o różnych kryteriach włączenia. Konieczne są dłuższe badania prospektywne, aby w pełni wyjaśnić kliniczne znaczenie regresji EAT i jej wpływ na długoterminowe rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca.