Euglikemiczna kwasica ketonowa – objawy, diagnostyka i leczenie

Czym jest euglikemiczna kwasica ketonowa i kiedy występuje?

Euglikemiczna kwasica ketonowa (EKA) stanowi rzadkie, lecz zagrażające życiu powikłanie charakteryzujące się kwasicą ketonową (pH < 7,3 lub stężenie wodorowęglanów w surowicy < 18 mmol/L) przy jednocześnie prawidłowym stężeniu glukozy w osoczu lub łagodnym stopniu hiperglikemii (< 14 mmol/L). EKA jest znanym powikłaniem cukrzycy typu 1, jednak jej częstość występowania wzrosła u pacjentów z cukrzycą typu 2 od czasu wprowadzenia inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i). Brak hiperglikemii może opóźnić diagnozę i leczenie, prowadząc do gorszych wyników. Podstawą leczenia jest insulina, resuscytacja płynowa oraz wczesne podanie płynów zawierających dekstrozę w celu uniknięcia hipoglikemii. Chociaż EKA jest dobrze znanym powikłaniem u pacjentów z cukrzycą stosujących SGLT2i, istnieją ograniczone dane dotyczące EKA związanej z SGLT2i u pacjentów bez cukrzycy.

Jak objawia się EKA w praktyce na przykładzie pacjenta z DMD?

Prezentowany przypadek dotyczy 24-letniego mężczyzny z zaawansowaną dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) i kardiomiopatią rozstrzeniową, która doprowadziła do niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (38,4% w pomiarze dwupłaszczyznowym). Jego regularny schemat leczenia obejmował dapagliflozin 10 mg co 24 godziny (inhibitor SGLT2), który został wprowadzony w styczniu 2024 roku, enalapril 2,5 mg co 8 godzin oraz bisoprolol 1,25 mg co 12 godzin. W lipcu 2024 roku pacjent zgłosił się na oddział ratunkowy z powodu epizodu bólu brzucha, nudności, wymiotów i zmniejszonego przyjmowania pokarmów podczas infekcji dróg oddechowych z towarzyszącymi zaparciami. Badania wykazały kwasicę metaboliczną z pH 7,21, pCO2 27 mmHg, HCO3 10 mmol/l, potas 3,9 mmol/l, mleczan 0,8 mmol/L i glukozę 4,50 mmol/L. Pacjent otrzymał ceftriakson, metronidazol i środki przeczyszczające. Wodorowęglany podano dożylnie. Stan pacjenta uległ poprawie po wznowieniu przyjmowania pokarmów i został wypisany w ciągu 36 godzin.

W październiku 2024 roku pacjent ponownie trafił na oddział ratunkowy z dyskomfortem brzusznym spowodowanym uczuciem pełności, nudnościami, wymiotami i uporczywymi zaparciami, które doprowadziły do zmniejszonego przyjmowania pokarmów. Przy przyjęciu parametry życiowe były następujące: ciśnienie krwi 115/90 mmHg, tętno 90 uderzeń na minutę i saturacja tlenem 99%. Badanie fizykalne wykazało wzdęty brzuch. Początkowa analiza krwi żylnej wykazała pH 7,15, pCO2 28 mmHg, HCO3 12 mmol/L, potas 3,7 mmol/L i mleczan 0,5 mmol/L. Poziom glukozy we krwi pozostawał poniżej 4,44 mmol/L, przy podwyższonym poziomie ketonów (> 8,0 mmol/L). Dalsza analiza surowicy wykazała sód 135 mmol/L, kreatynina 23 μmol/L, hemoglobina 154 g/L, płytki krwi 520 x 10E9/L. Testy funkcji wątroby były prawidłowe, a badanie ultrasonograficzne brzucha nie wykazało oznak ostrej patologii. Pacjent nie miał historii cukrzycy, dlatego rozpoczęto dalszą ocenę w celu zdiagnozowania możliwego początku cukrzycy. Wyniki później ujawniły poziom hemoglobiny A1c wynoszący 4,8% i stężenie peptydu C wynoszące 723 pmol/L, z negatywnymi przeciwciałami anty-IA-2 i anty-GAD-65, co wykluczyło rozpoznanie cukrzycy.

Biorąc pod uwagę podejrzenie, że dapagliflozin mógł być czynnikiem wyzwalającym, lek został odstawiony. Podano środki przeczyszczające i lewatywy, co skutkowało ewakuacją jelit i złagodzeniem uczucia pełności. Dożylnie podano łącznie 200 mEq/mL wodorowęglanów w bolusie. Pomimo korekcji kwasicy (pH 7,39 po 16 godzinach), ketonemia pozostawała podwyższona na poziomie 5,0 mmol/L. Podczas postępowania ratunkowego podano 10% infuzję dekstrozy (150 g w ciągu 24 godzin), co doprowadziło do normalizacji parametrów analitycznych i poprawy klinicznej. Podczas hospitalizacji zauważono umiarkowaną do ciężkiej dysfagię ustno-gardłową z upośledzeniem fazy gardłowej. Pacjenta obserwowano przez dodatkowe 48 godzin z dietą doustną dostosowaną do jego potrzeb, utrzymując normalne pH, glukozę i poziomy ketonów.

Jak inhibitory SGLT2 wpływają na metabolizm i ryzyko EKA?

EKA wtórna do SGLT2i jest szeroko rozpoznawanym działaniem niepożądanym u pacjentów z cukrzycą ze względu na mechanizm działania tych leków. Poprzez blokowanie reabsorpcji glukozy w kanaliku proksymalnym nerki, SGLT2i zmniejszają poziom glukozy w osoczu i stymulują wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, promując ketogenezę wątrobową. Oprócz efektu hipoglikemicznego, naśladują one stan głodowania i hipoksji, aktywując szlaki metaboliczne wspierające homeostazę komórkową, ostatecznie wywierając działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne. Zgodnie z wytycznymi europejskimi, SGLT2i stanowią fundamentalny filar w leczeniu niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek, nie wymagając diagnozy cukrzycy.

Jakie wyzwania stawia diagnostyka i leczenie EKA?

EKA związana z SGLT2i objawia się podobnie do hiperglikemicznej kwasicy ketonowej w cukrzycy, prezentując złe samopoczucie, anoreksję, tachypnoe, nudności, wymioty i utratę masy ciała. Brak wyraźnej hiperglikemii prowadzi do mniejszego odwodnienia w EKA u tych pacjentów, a ze względu na okres półtrwania leku, ma dłuższy czas trwania. EKA związana z SGLT2i stanowi wyzwanie diagnostyczne. Rozpoznanie objawów tego nagłego stanu medycznego jest niezbędne do właściwego leczenia. Niemniej jednak, podejście kliniczne ma znaczące modyfikacje w porównaniu do cukrzycowej kwasicy ketonowej, ponieważ patofizjologia różni się. Chociaż nie zostało to jeszcze znormalizowane, podawanie glukozy i odstawienie leku są fundamentalnymi filarami, jak to miało miejsce u tego pacjenta.

Po epizodzie EKA, SGLT2i powinien być tymczasowo odstawiony, a jego ponowne wprowadzenie po jego ustąpieniu powinno być spersonalizowaną i wspólną decyzją. Obecnie u pacjentów z cukrzycą zaleca się wstrzymanie SGLT2i w ostrych stanach zwiększających zużycie energii, a także w zaplanowanych okresach głodówki, na przykład przed operacją. Postępowanie z SGLT2i u pacjentów bez cukrzycy nie zostało jeszcze usystematyzowane. Kluczowe znaczenie ma edukacja pacjentów na temat mechanizmów i objawów EKA, aby zapobiec temu działaniu niepożądanemu.

EKA związana z SGLT2i u pacjentów bez cukrzycy została również niedawno zgłoszona w związku ze współistniejącymi czynnikami ryzyka. Częstość występowania niecukrzycowej EKA związanej z SGLT2i jest rzadka; jednak powszechne stosowanie tych leków sugeruje, że to powikłanie będzie coraz częściej spotykane. Pacjenci z DMD mogą doświadczać epizodów EKA z podwyższoną ketonemią, szczególnie w okresach zmniejszonego przyjmowania pokarmów. Pełność żołądka, utrata apetytu i zaparcia mogą prowadzić do zmniejszonego przyjmowania pokarmów w wyniku funkcjonalnego pogorszenia mięśni gładkich przewodu pokarmowego u tych pacjentów. DMD wiąże się ze zmniejszonymi rezerwami glikogenu z powodu zmniejszonej masy mięśniowej, co upośledza glikogenolizę i sprzyja ketogenezie.

U opisywanego pacjenta, zmniejszone rezerwy glikogenu związane z DMD, zmniejszone przyjmowanie pokarmów i indukowana przez SGLT2i glukozuria sprzyjały rozwojowi EKA. Stan ustąpił po szybkim dożylnym podaniu glukozy i wodorowęglanów bez konieczności stosowania insuliny. Konieczna była wielodyscyplinarna ocena dysfagii w celu zapewnienia bezpiecznego przyjmowania pokarmów drogą doustną. Zalecono unikanie przedłużającego się głodzenia, a dapagliflozin został odstawiony, aby zapobiec dalszym epizodom.

EKA jest rzadkim, ale potencjalnym działaniem niepożądanym SGLT2i, które może wystąpić nawet u pacjentów bez cukrzycy w sytuacjach zmniejszonych rezerw glikogenu i upośledzonego przyjmowania pokarmów. Stanowi to wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne dla klinicystów i powinno być podejrzewane u pacjentów z czynnikami ryzyka przedstawiającymi sugestywne cechy kliniczne. Biorąc pod uwagę zwiększone stosowanie SGLT2i, istotne jest, aby klinicyści rozpoznawali to potencjalne działanie niepożądane, nawet u osób bez cukrzycy. Protokoły zalecają przerwanie stosowania SGLT2i w sytuacjach wysokiego ryzyka ketogenezy. Lekarze muszą pozostać czujni i edukować pacjentów na temat ryzyka i sygnałów ostrzegawczych EKA, aby zmniejszyć błędne diagnozy i poprawić wyniki leczenia pacjentów.

Podsumowanie

Euglikemiczna kwasica ketonowa (EKA) jest stanem zagrożenia życia, który charakteryzuje się kwasicą ketonową przy jednoczesnym prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym poziomie glukozy we krwi. Występuje głównie jako powikłanie stosowania inhibitorów SGLT2, zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez niej. Mechanizm działania tych leków, polegający na blokowaniu reabsorpcji glukozy w nerkach i stymulacji wydzielania glukagonu, może prowadzić do ketogenezy wątrobowej. Szczególnie narażeni są pacjenci z ograniczonymi rezerwami glikogenu, jak w przypadku dystrofii mięśniowej Duchenne’a, oraz osoby z okresowo zmniejszonym przyjmowaniem pokarmów. Diagnostyka EKA stanowi wyzwanie ze względu na brak typowej hiperglikemii, a podstawą leczenia jest podanie glukozy, insuliny i odpowiednie nawodnienie. Kluczowa jest edukacja pacjentów odnośnie ryzyka wystąpienia EKA oraz czasowe odstawienie inhibitorów SGLT2 w sytuacjach zwiększonego ryzyka ketogenezy.