Initial dip: kluczowy marker pogorszenia funkcji nerek w terapii dapagliflozyną

Czym jest initial dip i dlaczego ma znaczenie?

Zjawisko początkowego spadku eGFR (initial dip) po włączeniu dapagliflozinu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca może być istotnym wskaźnikiem prognostycznym długoterminowego pogorszenia funkcji nerek – wskazują wyniki nowego badania retrospektywnego. Badacze zidentyfikowali kluczowe czynniki ryzyka tego zjawiska oraz jego konsekwencje kliniczne, co może pomóc w optymalizacji terapii inhibitorami SGLT2.

Przewlekła niewydolność serca stanowi główną przyczynę hospitalizacji, szczególnie wśród osób w wieku 65 lat i starszych. Niewydolność serca klasyfikuje się według frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na trzy podtypy: niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF; LVEF < 40%), niewydolność serca z łagodnie obniżoną frakcją wyrzutową (HFmrEF; LVEF 40-49%) oraz niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF; LVEF ≥ 50%). Około połowa wszystkich pacjentów z niewydolnością serca prezentuje HFmrEF lub HFpEF, dla których skuteczne terapie farmakologiczne poprawiające wyniki kliniczne pozostają ograniczone.

Jak dapagliflozin wpływa na funkcję nerek?

Dapagliflozin, selektywny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), został zatwierdzony do leczenia przewlekłej niewydolności serca niezależnie od frakcji wyrzutowej lewej komory na podstawie wyników badania DELIVER. Lek ten działa poprzez trwałe, konkurencyjne i odwracalne hamowanie SGLT2, kluczowego mediatora wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Oprócz efektu diuretycznego i hemodynamicznego, dapagliflozin może wykazywać wtórne działanie kardioprotekcyjne, w tym łagodzenie włóknienia mięśnia sercowego. Jest również stosowany w leczeniu przewlekłej choroby nerek na podstawie badania DAPA-CKD.

Inhibicja SGLT2 zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, wzmacniając sprzężenie zwrotne kłębuszkowo-cewkowe i w konsekwencji zmniejszając ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Wynikające z tego korzyści hemodynamiczne – takie jak skorygowane przeciążenie płynami, obniżenie ciśnienia krwi oraz zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca – mają poprawiać perfuzję nerek i zapewniać efekt renoprotekcyjny.

Jakie są czynniki ryzyka oraz konsekwencje initial dip?

Długotrwałe stosowanie inhibitorów SGLT2 spowalnia spadek funkcji nerek. Jednak w ciągu pierwszych 1-2 tygodni od rozpoczęcia terapii zazwyczaj występuje przejściowe zmniejszenie szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), znane jako “initial dip”. Zjawisko to odzwierciedla zmiany hemodynamiczne w kłębuszku nerkowym, szczególnie zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. U pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek initial dip może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ostrych zdarzeń niepożądanych.

W omawianym badaniu analizowano trajektorię funkcji nerek po rozpoczęciu leczenia dapagliflozinem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Naukowcy zdefiniowali initial dip jako zmniejszenie eGFR o ≥5 mL/min/1,73 m² w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Badanie miało charakter retrospektywny i obejmowało wszystkich pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, którzy byli hospitalizowani w Oddziale Medycyny Sercowo-Naczyniowej i rozpoczęli leczenie dapagliflozinem w dawce 10 mg/dobę między 27 listopada 2020 r. (data zatwierdzenia dapagliflozinu do leczenia przewlekłej niewydolności serca w Japonii) a 1 maja 2023 r. Wykluczono pacjentów z wcześniejszą historią stosowania inhibitorów SGLT2, w tym dapagliflozinu, lub jeśli otrzymywali zmniejszoną dawkę dapagliflozinu (<10 mg/dobę), w tym po rozpoczęciu leczenia.

Wśród 123 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię dapagliflozinem, 65 (52,8%) zakwalifikowano do grupy z initial dip, a 58 (47,2%) do grupy bez initial dip. Średni wiek był wyższy w grupie z initial dip (70,5 lat) w porównaniu z grupą bez initial dip (65,3 lat). Również wyjściowy eGFR był wyższy w grupie z initial dip (59,4 mL/min/1,73 m²) niż w grupie bez initial dip (44,7 mL/min/1,73 m²). Pacjenci w grupie z initial dip mieli wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Chociaż stosowanie leków potencjalnie związanych z initial dip – takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensyny II (ARB) i diuretyki – obserwowano w obu grupach, nie stwierdzono istotnych różnic w jednocześnie stosowanych lekach między grupami.

W analizie wieloczynnikowej zarówno wiek, jak i wyjściowy eGFR w momencie rozpoczęcia leczenia dapagliflozinem były istotnie związane z wystąpieniem initial dip. Wyższy wiek i wyższy wyjściowy eGFR korelowały ze zwiększonym ryzykiem doświadczenia initial dip. Dodatkowo, obecność nadciśnienia tętniczego (iloraz szans [OR]: 3,24; 95% przedział ufności [CI]: 1,18-8,95) i cukrzycy (OR: 2,61; 95% CI: 1,09-6,25) zidentyfikowano jako istotne czynniki przyczyniające się do wystąpienia initial dip. Dobroć dopasowania modelu regresji logistycznej oceniano za pomocą testu Hosmera-Lemeshowa, który nie wykazał statystycznie istotnej różnicy (χ² = 9,65, df = 8, p = 0,29).

Czy initial dip przekłada się na długoterminową utratę eGFR?

Co szczególnie ważne, badanie wykazało, że obecność initial dip była związana z większym spadkiem eGFR zarówno po 6 miesiącach, jak i po roku. Wartości eGFR były dostępne dla 77 pacjentów po 6 miesiącach i dla 62 pacjentów po 1 roku; 56 pacjentów miało dane dostępne w obu punktach czasowych. W analizie czynników związanych ze zmianą eGFR po 6 miesiącach, zarówno wiek, jak i obecność initial dip były istotnie związane ze spadkiem funkcji nerek (p < 0,01). Podobnie, po 1 roku, zarówno wiek, jak i initial dip pozostały istotnymi czynnikami wpływającymi na zmianę eGFR (p < 0,01). Wartości skorygowanego R² modeli regresji liniowej użytych do identyfikacji czynników ryzyka związanych ze zmianami eGFR po 6 i 12 miesiącach wynosiły odpowiednio 0,37 i 0,34.

Grupa bez initial dip wykazywała tendencję do wzrostu eGFR w czasie, podczas gdy grupa z initial dip nie powróciła do wyjściowych wartości eGFR ani po 6 miesiącach, ani po roku, z utrzymującym się spadkiem eGFR. U pacjentów z zachowaną funkcją nerek na początku badania (eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m²), którzy doświadczyli initial dip, średnia zmiana eGFR wynosiła -7,4 mL/min/1,73 m² po 6 miesiącach i -9,5 mL/min/1,73 m² po roku, co wskazuje na trwały spadek bez powrotu do poziomów wyjściowych.

Jak zespół sercowo-nerkowy wpływa na strategię leczenia?

U osób starszych sarkopenia i zwiększona adipozytoza prowadzą do zmniejszenia beztłuszczowej masy ciała i całkowitej wody w organizmie, co może przyczyniać się do utajonej dysfunkcji nerek. Chociaż istnieje indywidualna zmienność, eGFR zazwyczaj spada wraz z wiekiem, niezależnie od podstawowej choroby nerek. Starzejące się nerki wykazują zmniejszenie masy nerek i grubości kory, a także utratę nefronów i zmiany naczyniowe, takie jak zwężenie światła tętniczek, które są nasilane przez nadciśnienie lub cukrzycę. Biorąc pod uwagę te fizjologiczne podatności, klinicyści powinni rozważyć ostrożne rozpoczęcie leczenia dapagliflozinem u pacjentów w podeszłym wieku, zapewniając wcześniejszą dobrą kontrolę ciśnienia krwi i glikemii.

Badacze podkreślają, że w przewlekłej niewydolności serca ostra lub przewlekła dysfunkcja serca lub nerek może prowadzić do pogorszenia funkcji drugiego narządu, stanu określanego jako zespół sercowo-nerkowy. Funkcja nerek często pogarsza się stopniowo w przebiegu niewydolności serca. Długotrwała hipoperfuzja może indukować produkcję cytokin zapalnych i sygnalizację profibrotyczną, nasilając uszkodzenie śródbłonka i promując upośledzenie czynności nerek. Dodatkowo, aktywacja układu współczulnego i układu renina-angiotensyna może dodatkowo nasilać dysfunkcję kłębuszków nerkowych. Niektóre doniesienia sugerują, że upośledzenie czynności nerek podczas niewydolności serca jest silniej związane z podwyższonym ciśnieniem żylnym centralnym niż ze zmniejszeniem rzutu serca.

Jak initial dip wpływa na codzienne decyzje kliniczne?

Kilka randomizowanych badań kontrolowanych wykazało korzyści sercowo-naczyniowe ze stosowania inhibitorów SGLT2, w tym zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca i złożonych punktów końcowych związanych z nerkami, a także spowolnienie spadku eGFR. Jednak istnieją pewne dowody na to, że skuteczność nerkowa inhibitorów SGLT2 w zapobieganiu progresji niewydolności serca może zmniejszać się u pacjentów z zaawansowaną dysfunkcją nerek. Dlatego minimalizacja initial dip i zachowanie długoterminowej funkcji nerek mają kluczowe znaczenie dla osiągnięcia optymalnej kontroli choroby w przewlekłej niewydolności serca.

Wyniki badania DAPA-CKD i badania baz danych wykazały, że inhibitory SGLT2 nie są związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego uszkodzenia nerek (AKI). Ponadto kilka badań sugerowało, że initial dip nie wpływa niekorzystnie na długoterminową funkcję nerek. Jednak badania te zazwyczaj oceniały wyniki nerkowe, używając eGFR po initial dip jako nowej wartości wyjściowej. W przeciwieństwie do tego, omawiane badanie oceniało długoterminowe zmiany eGFR w stosunku do oryginalnej wartości wyjściowej przed leczeniem. Ponieważ eGFR w grupie z initial dip nie powrócił do wartości wyjściowych po wczesnym spadku, to rozróżnienie może wyjaśniać większą skumulowaną utratę eGFR w porównaniu z pacjentami bez initial dip.

Jakie ryzyko niesie stosowanie diuretyków z inhibitorami SGLT2?

W praktyce klinicznej trwały spadek eGFR może prowadzić do dostosowania dawki lub przerwania stosowania leków wydalanych przez nerki, potencjalnie zagrażając skuteczności leczenia niewydolności serca. W omawianym badaniu pacjenci z zachowaną funkcją nerek na początku badania (eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m²), u których wystąpił initial dip, nie doświadczyli powrotu eGFR do wartości wyjściowych po 6 miesiącach ani po roku. Ustalenia te sugerują, że unikanie initial dip jest ważne nie tylko dla zachowania funkcji nerek od wartości wyjściowej, ale także dla zapewnienia długoterminowej stabilności nerkowej. Ponadto, obecność initial dip może służyć jako marker kliniczny długoterminowej skuteczności renoprotekcyjnej inhibitorów SGLT2, wskazując na potrzebę dalszych badań nad wczesnymi strategiami terapeutycznymi dla pacjentów z initial dip.

Chociaż jednoczesne stosowanie leków nie było związane z initial dip w tym badaniu, wcześniejsze doniesienia zidentyfikowały diuretyki pętlowe jako czynnik ryzyka AKI podczas terapii inhibitorami SGLT2. Analiza podgrup badania DAPA-HF wykazała, że pacjenci otrzymujący wysoką dawkę diuretyków – zdefiniowaną jako więcej niż 40 mg/dzień równoważnika furosemidu – doświadczyli wyższej częstości występowania zmniejszenia objętości w grupie dapagliflozinu w porównaniu z grupą placebo. Podobnie, badanie oceniające bezpieczeństwo łącznego stosowania inhibitorów SGLT2 i diuretyków u pacjentów z cukrzycą również wykazało znacznie zwiększoną częstość występowania zmniejszenia objętości u pacjentów otrzymujących wysokie dawki diuretyków przekraczające 40 mg/dzień równoważnika furosemidu.

Jakie są ograniczenia badania oraz przyszłe kierunki?

Ustalenia te sugerują, że należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do zmniejszenia objętości i potencjalnego ryzyka AKI, gdy inhibitory SGLT2 są stosowane w połączeniu z diuretykami w wysokich dawkach. Pacjenci z niewydolnością serca lub w podeszłym wieku są szczególnie podatni na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, co może prowadzić do hipoperfuzji nerek i AKI. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB i NSAID może również zwiększać ryzyko zmniejszenia objętości. W takich sytuacjach klinicyści powinni rozważyć wstrzymanie lub dostosowanie jednocześnie stosowanych leków lub opóźnienie rozpoczęcia leczenia dapagliflozinem, aby uniknąć pogorszenia czynności nerek.

Badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, była to analiza retrospektywna oparta na elektronicznej dokumentacji medycznej, a niektóre dane były brakujące. Ponadto, ze względu na małą wielkość próby i retrospektywny charakter badania, nie było możliwe uwzględnienie funkcji serca lub zdarzeń związanych z niewydolnością serca w każdym punkcie czasowym, co mogło wpłynąć na obserwowane trajektorie funkcji nerek. Chociaż skorygowane wartości R² wynosiły około 0,3, co wskazuje tylko na umiarkowaną moc wyjaśniającą, może to wynikać z retrospektywnego charakteru badania i wykorzystania danych klinicznych, które mogły obejmować niemierzone czynniki zakłócające i błędy pomiarowe. Niemniej jednak, wyniki badania dostarczają nowych spostrzeżeń sugerujących, że initial dip może mieć istotny wpływ na długoterminowe wyniki nerkowe. Po drugie, jako badanie jednoośrodkowe z relatywnie małą wielkością próby, możliwość uogólnienia wyników może być ograniczona. Podczas gdy grupa bez initial dip wykazała tendencję wzrostową eGFR w czasie, taka poprawa rzadko jest obserwowana u pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od stosowania inhibitorów SGLT2. Ten nieoczekiwany wynik może być przypisany małej wielkości próby. Przyszłe prospektywne badania z większymi kohortami i kompletnymi zbiorami danych są uzasadnione w celu walidacji tych obserwacji.

Podsumowując, badanie sugeruje, że starszy wiek, nadciśnienie i cukrzyca są czynnikami ryzyka rozwoju initial dip w eGFR po rozpoczęciu leczenia dapagliflozinem. U takich pacjentów zalecane jest ostrożne rozpoczęcie terapii z odpowiednią kontrolą ciśnienia krwi i glikemii oraz ścisłe monitorowanie czynności nerek we wczesnej fazie leczenia. Co istotne, u pacjentów z zachowaną funkcją nerek na początku badania, wystąpienie initial dip było związane z trwałym długoterminowym spadkiem eGFR. Ustalenia te wskazują, że initial dip może służyć jako wskaźnik prognostyczny długoterminowej renoprotekcji, a strategie łagodzenia jego występowania powinny być dalej badane.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie retrospektywne analizowało zjawisko początkowego spadku eGFR (initial dip) po włączeniu dapaglifloziny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. W grupie 123 pacjentów, initial dip wystąpił u 52,8% badanych. Zidentyfikowano główne czynniki ryzyka tego zjawiska: starszy wiek, wyższy wyjściowy eGFR, nadciśnienie tętnicze oraz cukrzyca. Co istotne, pacjenci z initial dip nie powrócili do wyjściowych wartości eGFR po 6 miesiącach ani po roku terapii, wykazując trwały spadek funkcji nerek. U osób z zachowaną funkcją nerek (eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m²) spadek ten wynosił -7,4 mL/min/1,73 m² po 6 miesiącach i -9,5 mL/min/1,73 m² po roku. Badanie sugeruje, że initial dip może być wskaźnikiem prognostycznym długoterminowej funkcji nerek, co wskazuje na potrzebę ostrożnego wdrażania terapii dapagliflozyną, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka, oraz ścisłego monitorowania funkcji nerek w początkowym okresie leczenia.