Nowe dowody w leczeniu cukrzycy typu 2 – rola pioglitazonu

Czy nowe dowody zmieniają podejście do leczenia T2DM?

Najnowsza metaanaliza opublikowana w czasopiśmie Cureus dostarcza istotnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo pioglitazonu jako terapii dodanej do metforminy i dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) z niedostateczną kontrolą glikemii. Badanie to stanowi pierwszą kompleksową analizę terapii potrójnej z wykorzystaniem pioglitazonu w schemacie leczenia z inhibitorem SGLT-2.

Cukrzyca typu 2 dotyka około 462 milionów dorosłych na całym świecie, co stanowi 6,28% globalnej populacji. Choroba charakteryzuje się insulinoopornością i postępującą dysfunkcją komórek β, prowadząc do zaburzeń homeostazy glukozy. Jej powikłania obejmują choroby sercowo-naczyniowe, nefropatię, neuropatię i retinopatię, co podkreśla znaczenie skutecznej kontroli glikemii w redukcji długoterminowej chorobowości i śmiertelności. Chociaż metformina pozostaje lekiem pierwszego rzutu, a inhibitory SGLT-2 (takie jak dapagliflozyna) są często dodawane jako druga linia terapii, wielu pacjentów nadal doświadcza niewystarczającej kontroli glikemii na tym schemacie leczenia.

Pioglitazon, jako agonista receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów-γ (PPAR-γ), może oferować korzyści terapeutyczne poprzez poprawę wrażliwości na insulinę w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie oraz korzystny wpływ na profil lipidowy. Jednak dowody dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa dodania pioglitazonu do pacjentów już otrzymujących metforminę i dapagliflozynę były do tej pory ograniczone.

Jak wygląda metodologia badań klinicznych?

Metaanaliza obejmowała trzy randomizowane badania kontrolowane (RCT) przeprowadzone w Korei, z udziałem łącznie 856 pacjentów. Badania porównywały efekty dodania pioglitazonu (w dawce 15 mg lub 30 mg) lub placebo do terapii metforminą (1000 mg/dobę) i dapagliflozyną (10 mg/dobę) przez okres 24 tygodni. Główne punkty końcowe obejmowały zmiany w poziomie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), glukozy na czczo (FPG) oraz odsetek pacjentów osiągających cele terapeutyczne HbA1c <7,0% i <6,5%. Oceniano również wpływ na insulinooporność (HOMA-IR), funkcję komórek β (HOMA-β), profil lipidowy, masę ciała oraz parametry bezpieczeństwa.

Badania włączone do analizy to prace Cho i wsp. (2024), Heo i wsp. (2024) oraz Lim i wsp. (2024), wszystkie opublikowane w 2024 roku. Średni wiek uczestników wahał się od 55,0 do 58,2 lat, z odsetkiem mężczyzn od 48,0% do 61,9%. Czas trwania cukrzycy wynosił od 8,2 do 10,2 lat. Wyjściowe poziomy HbA1c mieściły się w zakresie od 7,62% do 8,0%, a wartości FPG od 131,6 do 144,6 mg/dl. Uczestnicy mieli podobne wartości BMI, wahające się od 25,5 do 27,0 kg/m².

Czy wyniki potwierdzają korzyści pioglitazonu?

Wyniki wskazują na znaczącą poprawę kontroli glikemii przy dodaniu pioglitazonu. Po 24 tygodniach obserwowano średnią redukcję HbA1c o 0,42 punktu procentowego przy dawce 15 mg (95% CI: -0,51 do -0,33; p<0,00001) oraz o 0,84 punktu procentowego przy dawce 30 mg (95% CI: -1,02 do -0,66; p<0,00001) w porównaniu z placebo. Co istotne, ponad dwukrotnie więcej pacjentów osiągnęło docelowy poziom HbA1c <7,0% w grupie otrzymującej pioglitazon 15 mg (RR=2,08; 95% CI: 1,65-2,62; p<0,00001), a efekt był jeszcze silniejszy przy dawce 30 mg (RR=4,06; 95% CI: 2,50-6,61; p<0,00001).

Podobne tendencje zaobserwowano w przypadku glukozy na czczo, z redukcją o 12,41 mg/dl przy dawce 15 mg (95% CI: -15,66 do -9,15; p<0,00001) oraz o 21,49 mg/dl przy dawce 30 mg (95% CI: -28,52 do -14,46; p<0,00001). Pioglitazon znacząco poprawił również insulinowrażliwość, zmniejszając HOMA-IR o 0,79 punktu (95% CI: -1,06 do -0,53; p<0,00001) przy dawce 15 mg. Nie zaobserwowano natomiast istotnych zmian w funkcji komórek β, co sugeruje, że główny mechanizm działania pioglitazonu w tym schemacie terapeutycznym polega na poprawie wrażliwości na insulinę, a nie na ochronie komórek β trzustki.

W zakresie profilu lipidowego, terapia pioglitazonem wiązała się z korzystnymi zmianami, w tym ze znaczącym wzrostem stężenia HDL-C (MD=3,04 mg/dl; 95% CI: 0,72-5,37; p=0,01) oraz obniżeniem stężenia triglicerydów (MD=-13,01 mg/dl; 95% CI: -23,78 do -2,24; p=0,03). Nie zaobserwowano istotnych zmian w poziomach LDL-C i cholesterolu całkowitego. Mechanizm tych korzystnych zmian wiąże się prawdopodobnie z aktywacją receptorów PPAR-γ przez pioglitazon, co wpływa na metabolizm lipidów, dystrybucję tkanki tłuszczowej i wrażliwość na insulinę.

Jakie są zagrożenia związane z terapią pioglitazonem?

Najważniejszym efektem ubocznym związanym z pioglitazonem był przyrost masy ciała, wynoszący średnio 2,23 kg przy dawce 15 mg (95% CI: 1,88-2,57; p<0,00001) i 2,62 kg przy dawce 30 mg (95% CI: 2,03-3,21; p<0,00001). Jest to zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi retencji płynów związanej z pioglitazonem. Interesujące jest jednak, że częstość występowania obrzęków była niższa niż w poprzednich badaniach, co może wynikać z przeciwstawnego działania dapagliflozyny, która pomaga w redukcji retencji płynów. Nie zaobserwowano istotnych zmian w ciśnieniu skurczowym ani rozkurczowym krwi.

Profil bezpieczeństwa pioglitazonu był porównywalny z placebo, bez istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych (RR=1,04; 95% CI: 0,82-1,32; p=0,74) czy poważnych zdarzeń niepożądanych (RR=1,80; 95% CI: 0,61-5,29; p=0,29). W badaniach nie odnotowano ciężkich epizodów hipoglikemii ani zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z lekiem. W badaniu Lim i wsp. (2024) u dwóch pacjentów w grupie pioglitazonu wystąpiły epizody hipoglikemiczne, ale w żadnym z badań nie odnotowano poważnych zdarzeń hipoglikemicznych ani ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem.

Warto zauważyć, że dawka 30 mg wykazywała większą skuteczność niż 15 mg, bez istotnego zwiększenia liczby zdarzeń niepożądanych. Wcześniejsze badania obserwacyjne budziły obawy dotyczące możliwego związku między pioglitazonem a rakiem pęcherza moczowego, jednak duże analizy kohortowe, takie jak Lewis i wsp. (2015), sugerują, że ryzyko bezwzględne jest niskie i nieistotne klinicznie. Ponadto, zgodnie z wynikami badania PROactive, klinicyści powinni zachować czujność w kwestii potencjalnej retencji płynów i zwiększonego ryzyka niewydolności serca związanego z pioglitazonem, szczególnie u pacjentów z istniejącą chorobą serca.

Jak pioglitazon wypada w porównaniu z innymi terapiami?

Dodatkowo, badanie IRIS dostarczyło więcej długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, pokazując, że pioglitazon zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych i nawracającego udaru u pacjentów z insulinoopornością, ale bez cukrzycy. Wyniki te są zgodne z wynikami włączonych badań i potwierdzają szerszy profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego pioglitazonu, mimo że zostały przeprowadzone w innej populacji.

W porównaniu z innymi opcjami terapii potrójnej, głównym ograniczeniem pioglitazonu jako dodatku do metforminy i dapagliflozyny jest przyrost masy ciała. W przeciwieństwie do tego, terapie oparte na agonistach receptora GLP-1 jako dodatek do metforminy i dapagliflozyny promują znaczną utratę masy ciała, co może czynić tę kombinację lepszą opcją dla pacjentów z współistniejącą otyłością, zespołem metabolicznym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ponadto agoniści receptora GLP-1 wykazują udowodnione działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne, których może brakować pioglitazonowi, co czyni je potencjalnie korzystniejszą opcją, szczególnie dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Co wyróżnia tę metaanalizę w kontekście badań klinicznych?

Badanie to ma kilka mocnych stron. Jest to pierwsza metaanaliza oceniająca skuteczność i bezpieczeństwo pioglitazonu dodanego do metforminy i dapagliflozyny. Wszystkie włączone badania to wysokiej jakości RCT z dobrze dopasowanymi charakterystykami wyjściowymi i spójnymi interwencjami. Skupiając się konkretnie na potrójnej terapii metforminą, dapagliflozyną i pioglitazonem, autorzy odpowiadają na klinicznie istotne pytanie z bezpośrednimi implikacjami dla opieki nad pacjentem. Dodatkowo, wszystkie włączone badania były podwójnie zaślepionymi, wieloośrodkowymi RCT. Oceniono również zarówno dawki pioglitazonu 15 mg, jak i 30 mg, przy czym ta ostatnia wykazała większą skuteczność w redukcji HbA1c. Do oceny pewności dowodów wykorzystano metodologię GRADE, która wykazała wysoką pewność dla wszystkich głównych wyników.

Ograniczenia obejmują włączenie tylko trzech RCT z krótkim okresem obserwacji (24 tygodnie), wszystkie przeprowadzone w Korei, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Dawka metforminy w tle (1000 mg/dobę) była niższa niż stosowana rutynowo w praktyce (do 2000 mg/dobę). Analizy bezpieczeństwa miały zbyt małą moc statystyczną dla rzadkich, ale klinicznie istotnych zdarzeń, a błąd publikacji nie mógł być formalnie oceniony. W przypadku niektórych wyników zaobserwowano znaczną heterogeniczność, ale jej źródeł nie można było zidentyfikować. Wreszcie, chociaż przeprowadzono analizy podgrup według dawki pioglitazonu (15 mg vs 30 mg), metaregresja w celu oceny zależności dawka-odpowiedź nie była możliwa ze względu na ograniczoną liczbę badań.

Jakie są kluczowe wnioski dla praktyki klinicznej?

Wyniki tej metaanalizy sugerują, że pioglitazon stanowi wartościową opcję trzeciej linii terapii u starannie wyselekcjonowanych pacjentów z T2DM, u których terapia dwulekowa metforminą i dapagliflozyną nie zapewnia optymalnej kontroli glikemii. Klinicyści powinni jednak uwzględnić potencjalne ryzyko przyrostu masy ciała i retencji płynów, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca. Potrzebne są większe i długoterminowe badania w celu potwierdzenia trwałości korzyści i wyjaśnienia długoterminowego bezpieczeństwa tej terapii potrójnej.

Podsumowując, dodanie pioglitazonu do terapii metforminą i dapagliflozyną znacząco poprawia kontrolę glikemii, wrażliwość na insulinę oraz parametry lipidowe, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa u dorosłych z T2DM niedostatecznie kontrolowaną na terapii dwulekowej. Wyniki te wspierają rozważenie pioglitazonu jako wartościowej opcji trzeciej linii w spersonalizowanym podejściu do leczenia cukrzycy typu 2.

Podsumowanie

Metaanaliza opublikowana w czasopiśmie Cureus, obejmująca trzy randomizowane badania kliniczne z udziałem 856 pacjentów, dostarcza istotnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo pioglitazonu w terapii trójlekowej. Badania wykazały znaczącą poprawę kontroli glikemii przy dodaniu pioglitazonu do metforminy i dapagliflozyny, z redukcją HbA1c o 0,42 punktu procentowego przy dawce 15 mg i 0,84 przy dawce 30 mg. Zaobserwowano również korzystny wpływ na poziom glukozy na czczo, insulinowrażliwość oraz profil lipidowy. Głównym efektem ubocznym był przyrost masy ciała, jednak ogólny profil bezpieczeństwa pozostał porównywalny z placebo. Wyniki wskazują, że pioglitazon może być wartościową opcją trzeciej linii terapii u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na terapii dwulekowej, choć konieczna jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka, szczególnie u pacjentów z chorobami serca.