Terapia doustna w cukrzycy typu 2 – nowa alternatywa dla insuliny?

Terapia doustna – czy to nowy paradygmat leczenia T2DM?

Terapia doustna u pacjentów z cukrzycą typu 2 może stanowić skuteczną alternatywę dla insuliny – zwłaszcza u osób z nadwagą

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest przewlekłym zaburzeniem metabolicznym wymagającym dożywotniego leczenia, przy czym metformina stanowi podstawowy lek doustny, często stosowany w połączeniu z innymi środkami hipoglikemizującymi. Aktualne wytyczne zalecają kontynuowanie leczenia metforminą po włączeniu insuliny (zwykle bazowej), ponieważ poprawia kontrolę glikemii i skuteczniej zmniejsza całkowitą wymaganą dawkę insuliny niż sama insulina, bez zwiększania częstości występowania hipoglikemii i przyrostu masy ciała. W Chinach pacjenci z T2DM, którzy wcześniej doświadczyli niewystarczającej kontroli glikemii przy stosowaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych, wykazali poprawę kontroli glikemii, potencjalnie wymagali niższych dawek insuliny i doświadczyli mniejszego przyrostu masy ciała po zastosowaniu terapii insuliną bazową z metforminą w porównaniu do tych, którzy byli leczeni insuliną bazową bez metforminy.

Chociaż zaleca się terminowe dodanie insuliny do terapii doustnej w T2DM w celu zapobiegania powikłaniom poprzez zapewnienie ścisłej kontroli glikemii i ochrony komórek β, znaczna liczba pacjentów z niewystarczającą kontrolą glukozy opóźnia terapię insulinową z powodu obaw o hipoglikemię, przyrost masy ciała lub konieczność iniekcji, co może również negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń terapii insulinowej. Ponieważ T2DM jest chorobą postępującą, początkowa terapia często okazuje się niewystarczająca do osiągnięcia optymalnej kontroli glikemii, co wymaga stosowania terapii dodatkowych.

Jak działają kluczowe leki i jakie są wyniki badań?

Pioglitazon, lek przeciwcukrzycowy z klasy tiazolidynodionów (TZD), jest często stosowany w połączeniu z metforminą w celu poprawy wrażliwości na insulinę. Selektywnie aktywuje on receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów gamma (PPARγ), regulując w ten sposób transkrypcję wielu genów związanych z insuliną, zaangażowanych w metabolizm glukozy i lipidów. Chociaż pioglitazon wywiera znaczące efekty w leczeniu cukrzycy, istnieją obawy dotyczące potencjalnych reakcji niepożądanych na ten lek, takich jak obrzęki i przyrost masy ciała.

Dapagliflozyna, często stosowany w praktyce klinicznej lek hipoglikemizujący, zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach poprzez hamowanie kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), obniżając tym samym nerkowy próg dla glukozy, promując wydalanie nadmiaru glukozy z moczem, skutecznie poprawiając retencję płynów i przyspieszając zużycie energii w organizmie. Niedawne badania wykazały, że połączenie pioglitazonu i dapagliflozyny nie tylko obniża poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów z T2DM, łagodzi stres oksydacyjny i zmniejsza ryzyko kwasicy ketonowej i hipoglikemii, ale także łagodzi obrzęki i retencję płynów oraz poprawia problemy z przyrostem masy ciała spowodowane przez pioglitazon.

Naukowcy z Chin przeprowadzili 16-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów leczenia u pacjentów z T2DM i niewystarczającą kontrolą glikemii: preparat złożony pioglitazonu z metforminą (FDC) w połączeniu z dapagliflozyną versus insulina bazalna w połączeniu z metforminą. W badaniu wzięło udział 147 pacjentów (74 w grupie FDC + dapagliflozyna i 73 w grupie insulina + metformina) z wyjściowym poziomem HbA1c między 8% a 11%.

Badanie przeprowadzono w 11 szpitalach w Chinach, z głównym ośrodkiem badawczym w Szanghaju. Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów w wieku 18-75 lat, nowo zdiagnozowanych (w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem do badania i bez leczenia farmakologicznego) lub wcześniej leczonych lekami hipoglikemizującymi przez ≥ 3 miesiące (z wyłączeniem tych, którzy stosowali tiazolidynediony, inhibitory SGLT-2, insulinę lub więcej niż trzy doustne leki hipoglikemizujące w ciągu ostatnich sześciu miesięcy) i, w obu przypadkach, mieli słabo kontrolowaną glikemię, reprezentowaną przez poziomy HbA1c między 8,00% (60,60 mmol/mol) a 11,00% (83,30 mmol/mol).

Pacjenci w grupie testowej otrzymywali przez 16 tygodni preparat złożony pioglitazonu z metforminą (15 mg/500 mg) trzy razy dziennie z posiłkami oraz dapagliflozynę (10 mg) raz dziennie. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali metforminę (500 mg) trzy razy dziennie z posiłkami oraz insulinę glargine podawaną podskórnie przed snem, z początkową dawką 10 IU dziennie, dostosowaną w zależności od samodzielnie mierzonego poziomu glukozy we krwi na czczo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli złożony cel po 16 tygodniach, zdefiniowany jako HbA1c < 7% bez hipoglikemii lub przyrostu masy ciała. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały szereg parametrów metabolicznych, w tym poziomy glukozy, markery zapalne, profil lipidowy oraz wskaźniki funkcji wątroby i serca.

Wyniki badania wykazały, że nie było istotnej różnicy między grupami w ogólnym odsetku pacjentów osiągających poziom HbA1c < 7% bez hipoglikemii lub przyrostu masy ciała (43,84% w grupie testowej vs 37,84% w grupie kontrolnej). Jednak w analizach post hoc odsetek pacjentów w grupie testowej (31,51%), którzy osiągnęli docelowy poziom HbA1c bez rozwoju hipoglikemii i doświadczyli utraty masy ciała ≥ 3,00%, był znacząco wyższy niż w grupie kontrolnej (13,51%; P = 0,009). Co istotne, w populacji z BMI ≥ 24,00 kg/m², odsetek osób w grupie testowej (36,73%) osiągających te same parametry był również znacząco wyższy niż w grupie kontrolnej (15,79%; P = 0,014).

Czy terapia doustna zastąpi insulinę i jakie ma korzyści metaboliczne?

“Nasze wyniki wyraźnie wskazują, że połączenie doustnych leków hipoglikemizujących może być nie tylko równie skuteczne jak terapia insulinowa w kontroli glikemii, ale także oferować dodatkowe korzyści metaboliczne, szczególnie u pacjentów z nadwagą” – piszą autorzy badania.

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, w grupie testowej zaobserwowano większą redukcję ciśnienia skurczowego (P < 0,05), znaczącą poprawę poziomu HDL-C w porównaniu z wartością wyjściową (P < 0,001), a także znaczącą utratę masy ciała i poprawę BMI (oba P < 0,01). Również redukcja IL-6 była znacząca w grupie testowej (P = 0,035), podobnie jak obniżenie poziomu ALT (P = 0,028).

Warto podkreślić, że częstość występowania hipoglikemii była znacznie niższa w grupie testowej (2 pacjentów, 2,74%) niż w grupie kontrolnej (10 pacjentów, 13,51%). Ponadto badanie satysfakcji wykazało, że ogólne zadowolenie z leczenia było wyższe w grupie testowej niż w grupie kontrolnej (P < 0,05), co wskazuje, że pacjenci byli bardziej skłonni zaakceptować terapię kombinacją doustną niż kombinację iniekcji z terapią doustną.

Czy terapia doustna może zastąpić insulinę u pacjentów z T2DM? Wyniki tego badania sugerują, że kombinacja pioglitazonu/metforminy FDC z dapagliflozyną może być skuteczną alternatywą dla insuliny bazowej z metforminą, szczególnie u pacjentów z nadwagą lub otyłością. Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? W jaki sposób można zoptymalizować wybór terapii dla indywidualnych pacjentów?

Badacze podkreślają, że pacjenci z T2DM często cierpią na jedno lub więcej schorzeń współistniejących związanych z zespołem metabolicznym, takich jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia czy otyłość, które znacząco zwiększają ryzyko, tempo progresji i szkodliwość powikłań T2DM. Dlatego leczenie T2DM powinno być kompleksowe, obejmujące kontrolę glukozy we krwi, ciśnienia krwi, lipidów i masy ciała, przy jednoczesnym unikaniu zdarzeń związanych z bezpieczeństwem, takich jak hipoglikemia.

W populacji chińskiej BMI między 24,00 a 27,90 kg/m² jest ogólnie kategoryzowane jako nadwaga, podczas gdy BMI 28,00 kg/m² lub więcej jest uważane za otyłość. Patogeneza T2DM obejmuje głównie defekty w wydzielaniu insuliny, a kluczowym czynnikiem w jej rozwoju jest insulinooporność spowodowana nadwagą i otyłością. W Chinach odsetek pacjentów z otyłością brzuszną wśród diabetyków wynosi blisko 50%. Niektóre badania wykazały, że utrata około 10 kg masy ciała może zmniejszyć śmiertelność pacjentów z cukrzycą o około 25%.

Inhibitory SGLT2 prowadzą do utraty masy ciała głównie poprzez utratę kalorii i diurezę osmotyczną. Liczne metaanalizy wykazały, że inhibitory SGLT2 znacząco zmniejszają masę ciała u starszych pacjentów w porównaniu z placebo. W tym badaniu zaobserwowano lepszą kontrolę glikemii u osób, które straciły ponad 3% masy ciała po 16 tygodniach obserwacji, co wskazuje, że zastosowane podejście ma przewagę pod względem zarządzania masą ciała i kontroli glukozy we krwi.

Zapalenie i choroby wątroby są częstymi powikłaniami związanymi z T2DM. Przewlekły stan zapalny jest charakterystyczną cechą T2DM i odgrywa kluczową rolę w patogenezie i progresji choroby. Ten stan zapalny jest związany z podwyższonym poziomem cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i CRP, które przyczyniają się do insulinooporności i zaburzeń metabolizmu glukozy. Dodatkowo, pacjenci z T2DM mają większe ryzyko rozwoju chorób wątroby, w tym niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Jak przekuć wyniki badań na praktyczne decyzje kliniczne?

W tym badaniu terapeutyczna kombinacja pioglitazonu/metforminy FDC z dapagliflozyną miała korzystny wpływ na cytokiny zapalne i enzymy wątrobowe. Jeśli połączymy wcześniejsze dowody kliniczne z wynikami tego badania, sugeruje to, że kombinacja pioglitazonu/metforminy FDC z dapagliflozyną może mieć potencjał do zmniejszenia stanu zapalnego i złagodzenia chorób wątroby u pacjentów z T2DM.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą próbę, która może nie być w pełni reprezentatywna dla szerszej populacji pacjentów z T2DM. Po drugie, w badaniu nie monitorowano ściśle spożycia kalorii i ćwiczeń przez zarejestrowanych pacjentów, co mogło mieć pewien wpływ na wyniki. Dodatkowo, odsetek kobiet jest wyższy w grupie testowej, co, choć statystycznie nieistotne, może wpływać na ogólne wyniki dotyczące utraty masy ciała ze względu na różnicę w masie tłuszczowej między płciami.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania sugerują, że terapia doustna łącząca FDC pioglitazonu/metforminy z dapagliflozyną może być cenną alternatywą dla tradycyjnego leczenia insulinowego u pacjentów z T2DM, zwłaszcza tych z nadwagą lub otyłością. Lepszy profil bezpieczeństwa (niższa częstość hipoglikemii) i wyższa satysfakcja pacjentów mogą przekładać się na lepszą adherencję do leczenia, co jest kluczowym czynnikiem w długoterminowym zarządzaniu cukrzycą typu 2.

Kombinacja pioglitazonu/metforminy FDC z dapagliflozyną może stanowić skuteczny sposób leczenia T2DM u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, oferując dodatkowe korzyści w zakresie redukcji masy ciała oraz poprawy profilu metabolicznego. Terapia ta może być atrakcyjną alternatywą dla leczenia insulinowego, zwłaszcza u pacjentów z BMI ≥ 24 kg/m². Jednak konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia długoterminowych efektów i mechanizmów działania tej kombinacji leczenia, szczególnie w odniesieniu do parametrów utraty masy ciała.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Chinach porównało skuteczność terapii doustnej (kombinacja pioglitazonu/metforminy FDC z dapagliflozyną) z terapią insulinową u pacjentów z cukrzycą typu 2. W 16-tygodniowym badaniu wzięło udział 147 pacjentów. Wyniki wykazały, że terapia doustna jest równie skuteczna jak insulina w kontroli glikemii, przy czym grupa stosująca leki doustne doświadczyła znacząco mniejszej liczby epizodów hipoglikemii (2,74% vs 13,51%). Szczególnie korzystne efekty zaobserwowano u pacjentów z nadwagą, gdzie 36,73% osób w grupie testowej osiągnęło cele terapeutyczne z jednoczesną utratą masy ciała, w porównaniu do 15,79% w grupie kontrolnej. Terapia doustna wykazała również dodatkowe korzyści metaboliczne, w tym redukcję ciśnienia skurczowego, poprawę profilu lipidowego oraz zmniejszenie stanu zapalnego. Pacjenci wykazali większą satysfakcję z leczenia doustnego w porównaniu do terapii insulinowej. Wyniki sugerują, że kombinacja leków doustnych może stanowić wartościową alternatywę dla insuliny, szczególnie u pacjentów z nadwagą lub otyłością, oferując lepszy profil bezpieczeństwa i wyższą akceptację terapii.

Bibliografia

Lin Yi, Shi Jianxia, Yu Xuemei, Sun Jiao, Lixia Suo, Dou Jiaqing, Zhang Min, Li Xiaohua, Tian Zhufang, Deng Hongyan, Feng Bo, Su Qing and Peng Yongde. Enhancing Diabetes Treatment: Comparing Pioglitazone/Metformin with Dapagliflozin Versus Basal Insulin/Metformin in Type 2 Diabetes. Drug Design, Development and Therapy 2025, 19(Suppl 1), 1795-1808. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S512872.