Tolvaptan i inhibitory SGLT2 – nowa nadzieja w leczeniu ADPKD

Czy nowe podejście łączy tolvaptan z inhibitorami SGLT2 w ADPKD?

Badanie to randomizowane, kontrolowane badanie typu crossover przeprowadzone w Japonii, które miało na celu ocenę dodatkowego efektu dapagliflozyny u pacjentów z autosomalnie dominującą wielotorbielowatością nerek (ADPKD) otrzymujących tolvaptan. Badanie było prowadzone w pięciu ośrodkach w Japonii w okresie od grudnia 2021 do marca 2024 roku.

ADPKD jest częstą genetyczną chorobą nerek, która często prowadzi do niewydolności nerek. Antagonista receptora V2 wazopresyny, tolvaptan, jak wykazano w badaniach klinicznych, opóźnia wzrost TKV (całkowitej objętości nerek) i spowalnia spadek funkcji nerek w porównaniu z placebo u pacjentów z ADPKD. Tolvaptan jest obecnie jedynym szeroko stosowanym i skutecznym leczeniem specyficznym dla pacjentów z ADPKD.

W ostatnich latach inhibitory SGLT2 – dapagliflozyna i empagliflozyna – wykazały poprawę złożonych wyników obejmujących progresję choroby nerek i niewydolność nerek, a także zmniejszenie rocznej zmiany eGFR w porównaniu z placebo u pacjentów bez cukrzycy z przewlekłą chorobą nerek (CKD) oraz u pacjentów z cukrzycą w dużych badaniach RCT. Jednak pacjenci z ADPKD byli wykluczeni z tych badań, więc wpływ inhibitorów SGLT2 na tych pacjentów pozostawał nieznany. Chociaż inhibitory SGLT2 mogą hamować progresję ADPKD i innych etiologii CKD, zwiększają one poziom wazopresyny w osoczu lub jej markera zastępczego, kopeptyny, kluczowej cząsteczki promującej progresję choroby u pacjentów z ADPKD.

Jak zaprojektowano badanie i oceniono jego efekty?

Populacja badana obejmowała 27 pacjentów z ADPKD, którzy byli stabilni klinicznie, w wieku powyżej 20 lat, z rozpoznaniem ADPKD na podstawie japońskich kryteriów diagnostycznych. Wszyscy uczestnicy otrzymywali wysokie dawki tolvaptanu (>60 mg/dzień) przez co najmniej 3 miesiące, mieli eGFR >25 ml/min/1,73 m², całkowitą objętość nerek (TKV) >750 ml oraz roczny przyrost TKV >5%. Z badania wykluczono osoby z cukrzycą oraz pacjentów, u których występowały przeciwwskazania do stosowania inhibitorów SGLT2.

Zaprojektowanie badania dotyczącego samych inhibitorów SGLT2 byłoby etycznie niewskazane ze względu na wysokie ryzyko zaostrzenia ADPKD. Tolvaptan jest jedyną ustaloną skuteczną opcją leczenia ADPKD. Dlatego nie można było priorytetowo traktować żadnego leku, w tym inhibitorów SGLT2, ponad tolvaptan dla pacjentów z ADPKD. W konsekwencji zaprojektowano otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie crossover z udziałem pacjentów z ADPKD, którzy otrzymywali tolvaptan, aby zweryfikować dodatkowy efekt dapagliflozyny na spadek funkcji nerek.

W badaniu zastosowano schemat crossover, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Grupa 1 (n=13) otrzymywała najpierw dapagliflozynę 10 mg przez 6 miesięcy, a następnie przechodziła na 6-miesięczny okres bez dapagliflozyny. Grupa 2 (n=14) rozpoczynała od 6-miesięcznego okresu bez dapagliflozyny, a następnie otrzymywała dapagliflozynę przez kolejne 6 miesięcy. Tolvaptan był kontynuowany przez cały okres badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym było tempo spadku funkcji nerek, oceniane na podstawie szybkości zmiany eGFR obliczanej za pomocą modelu regresji liniowej. Ze względu na początkowy spadek eGFR obserwowany po wprowadzeniu dapagliflozyny i brak okresu wymywania, nachylenie eGFR obliczano przy użyciu wartości eGFR od 1 do 6 miesiąca w każdym cyklu badania, a nie od wartości wyjściowej.

eGFR obliczano na trzy sposoby przy użyciu trzech zmiennych japońskich równań: eGFR_cr, eGFR_cys i eGFR_cr-cys, z których eGFR_cr-cys było najdokładniejszym oszacowaniem funkcji nerek. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany TKV (%), masę ciała (kg), poziom wazopresyny w osoczu, ciśnienie tętnicze oraz parametry moczu i surowicy.

Wyniki badania wykazały, że nachylenie eGFR_cr-cys i eGFR_cys było znacząco łagodniejsze podczas cyklu z dapagliflozyną (DAPA+) w porównaniu z cyklem bez dapagliflozyny (DAPA-) (odpowiednio 2,57 ± 7,88 vs. -5,65 ± 9,57 ml/min na 1,73 m² rocznie, p = 0,002; 3,91 ± 11,40 vs. -8,43 ± 13,44 ml/min na 1,73 m² rocznie, p = 0,003). Nachylenie eGFR_cr również wykazywało tendencję do łagodniejszego spadku podczas cyklu DAPA+ (1,03 ± 10,78 vs. -3,66 ± 8,88 ml/min na 1,73 m² rocznie, p = 0,06).

Efekt przeniesienia (carryover) był nieistotny dla nachylenia eGFR_cr-cys, eGFR_cys i eGFR_cr (odpowiednio p = 0,17, 0,53 i 0,09). Ponadto efekt kolejności był nieobecny dla wszystkich nachyleń (odpowiednio p = 0,59, 0,64 i 0,30). Efekt leczenia utrzymywał się po tych dostosowaniach dla wszystkich nachyleń (odpowiednio p = 0,002, 0,004 i 0,06).

Liniowy model mieszany A potwierdził, że eGFR_cr-cys i eGFR_cys z oszacowaną średnią brzegową podczas cyklu DAPA+ były znacząco wyższe niż podczas cyklu DAPA- po 4 miesiącach (63,5 ± 0,9 vs. 59,5 ± 0,8 ml/min na 1,73 m², p = 0,003; 75,3 ± 1,4 vs. 69,2 ± 1,3 ml/min na 1,73 m², p = 0,003) i 6 miesiącach (62,5 ± 0,8 vs. 58,7 ± 0,8 ml/min na 1,73 m², p = 0,003; 73,7 ± 1,2 vs. 67,5 ± 1,2 ml/min na 1,73 m², p = 0,002).

Sześciomiesięczna zmiana TKV była znacząco mniejsza podczas cyklu DAPA+ w porównaniu z cyklem DAPA- (-0,44 ± 4,91% vs. 5,04 ± 8,09%, p = 0,01). Efekty przeniesienia i kolejności były nieistotne dla zmiany TKV (odpowiednio p = 0,39 i 0,27), a efekt leczenia utrzymywał się po tym dostosowaniu (p = 0,02). Zmiana masy ciała była również znacząco mniejsza podczas cyklu DAPA+ niż podczas cyklu DAPA- (-0,69 ± 1,42 vs. 0,56 ± 1,49 kg, p = 0,01).

Poziom wazopresyny w osoczu po 6 miesiącach był znacząco wyższy podczas cyklu DAPA+ niż podczas cyklu DAPA- (4,52 ± 2,02 vs. 3,58 ± 1,72 pg/ml, p = 0,002). Osmolarność moczu miała tendencję do wyższych wartości podczas cyklu DAPA+ niż podczas cyklu DAPA- (184,4 ± 51,1 vs. 165,3 ± 47,9 mOsm, p = 0,05), podczas gdy objętość moczu nie różniła się znacząco między dwoma cyklami (4472 ± 1389 vs. 4328 ± 1299 ml, p = 0,51). Ciśnienie skurczowe po 6 miesiącach było znacząco niższe (123,0 ± 13,1 vs. 128,4 ± 10,1 mmHg, p = 0,04), a ciśnienie tętna miało tendencję do niższych wartości (41,1 ± 9,2 vs. 44,3 ± 8,6 mmHg, p = 0,08) podczas cyklu DAPA+.

Wśród parametrów surowicy, które mogły być wpływane przez stosowanie dapagliflozyny, hemoglobina i hematokryt były znacząco wyższe podczas cyklu DAPA+ (14,1 ± 1,5 vs. 13,4 ± 1,3 g/dl, p < 0,001; 43,2% ± 3,6% vs. 40,4% ± 3,6%, p < 0,001). Chociaż poziom glukozy na czczo miał tendencję do niższych wartości podczas cyklu DAPA+ (101,1 ± 17,5 vs. 110,2 ± 37,1 mg/dl, p = 0,07), poziom hemoglobiny A1c miał tendencję do wyższych wartości (5,64% ± 0,33% vs. 5,57% ± 0,39%, p = 0,07), prawdopodobnie ze względu na wzrost poziomu hemoglobiny podczas cyklu. Poziom kwasu moczowego był znacząco niższy podczas cyklu DAPA+ (5,09 ± 1,29 vs. 5,84 ± 1,19 mg/dl, p < 0,001).

Jakie mechanizmy i ograniczenia wpływają na interpretację wyników?

W zakresie bezpieczeństwa, odnotowano 2 i 1 epizody zakażenia COVID-19 odpowiednio w cyklach DAPA+ i DAPA-, oraz 1 epizod zakażenia torbieli nerki wymagający hospitalizacji w cyklu DAPA+. Jednak podczas infekcji nie zaobserwowano ropomoczu, a podejrzewano drogę krwiopochodną infekcji. Dlatego związek przyczynowy między stosowaniem DAPA a zakażeniem torbieli nerki został uznany za mniej prawdopodobny przez lekarza prowadzącego. Nie zaobserwowano epizodów hipoglikemii ani poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z krwawieniem z torbieli nerkowych czy krwotokiem podpajęczynówkowym.

Chociaż mechanizm nefroprotekcji związanej z inhibitorami SGLT2 jest nadal nieznany, część tego efektu przypisuje się zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego z powodu diurezy osmotycznej indukowanej glukozą i natriurezy związanej z dostarczaniem sodu do plamki gęstej, co prowadzi do zwężenia tętniczki doprowadzającej. Klinicznie, niezależny od cukrzycy efekt nefroprotekcyjny inhibitorów SGLT2 był zgłaszany głównie u pacjentów, których stosunek albuminy do kreatyniny w moczu wynosił od 200 do 5000, chociaż ich wpływ na zmniejszenie długoterminowego nachylenia eGFR został również zidentyfikowany u pacjentów ze stosunkiem albuminy do kreatyniny w moczu < 30, co sugeruje, że mogą istnieć inne mechanizmy niż związane z inhibitorami SGLT2 tłumienie hiperfiltracji kłębuszkowej.

W ADPKD zmiany metaboliczne, takie jak przejście na glikolizę tlenową i wadliwe β-utlenianie (efekt Warburga), zostały powiązane z zmniejszoną aktywnością kinazy białkowej aktywowanej przez AMP i zwiększoną aktywnością ssaczego celu rapamycyny, w którym hiperglikemia może promować cystogenezę i wzrost torbieli. Pacjenci z ADPKD i cukrzycą typu 2 mają większe nerki niż ci z samym ADPKD, a otyłość została zidentyfikowana jako niezależny predyktor zwiększonego wzrostu TKV i większego spadku eGFR w badaniu Halt Progression of Polycystic Kidney Disease Study A. Interwencje indukujące ketozę, w tym ograniczenie kalorii, przerywany post i spożywanie klasycznej diety ketogenicznej, mogą zwiększać aktywność kinazy białkowej aktywowanej przez AMP i zmniejszać aktywność ssaczego celu rapamycyny, prowadząc do zmniejszenia wzrostu torbieli i poprawy funkcji nerek w modelach przedklinicznych. Podobnie, inhibitory SGLT2 indukują ketozę i zmniejszenie masy ciała oraz poziomu glukozy we krwi, a te prawdopodobnie działają synergistycznie, aby złagodzić progresję ADPKD.

Wyniki badania sugerują, że dapagliflozyna może mieć korzystny wpływ na spowolnienie progresji ADPKD u pacjentów otrzymujących tolvaptan, pomimo zwiększenia poziomu wazopresyny w osoczu. Kilka połączonych mechanizmów podejrzewano w korzystnym efekcie dapagliflozyny, który został wykazany w tym badaniu. Po pierwsze, dapagliflozyna znacząco zmniejszyła masę ciała i miała tendencję do obniżenia poziomu glukozy na czczo, co może przynieść korzyści “przeprogramowaniu metabolicznemu” u pacjentów z ADPKD. Po drugie, dapagliflozyna znacząco zwiększyła poziom hemoglobiny i hematokrytu w surowicy, co jest ważne, ponieważ anemia została powiązana z progresją CKD u pacjentów z ADPKD. Po trzecie, stosowanie dapagliflozyny prowadziło do znaczącego obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy, podczas gdy wysokie poziomy kwasu moczowego zostały zidentyfikowane jako niezależne predyktory spadku funkcji nerek u pacjentów z ADPKD. Wreszcie, biorąc pod uwagę, że nadciśnienie jest uniwersalnym czynnikiem ryzyka progresji do ADPKD i CKD, dapagliflozyna znacząco obniżyła ciśnienie skurczowe w tym badaniu.

Badanie miało jednak kilka ograniczeń. Po pierwsze, było to badanie pilotażowe z małą liczbą uczestników, którzy byli obserwowani przez krótki okres, chociaż uwzględniono początkowy spadek dapagliflozyny. Ponadto, chociaż było to badanie RCT, projekt crossover mógł wprowadzić pewne ograniczenia, w tym efekty kolejności i przeniesienia, chociaż oba efekty zostały statystycznie uniknięte. Biorąc pod uwagę te ograniczenia, przyszłe duże, długoterminowe badania RCT z projektami równoległymi są uzasadnione. Po drugie, ze względu na otwarty charakter tego badania, nie można było wykluczyć wpływu kilku obciążeń, w tym efektu placebo i obciążenia obserwatora, chociaż parametry oceniane w tym badaniu, w tym eGFR i TKV mierzone przez lekarzy będących osobami trzecimi, były stosunkowo obiektywne. Po trzecie, TKV lub TKV dostosowane do wzrostu było niezrównoważone między grupami, chociaż różnica nie była znacząca. Mogło to wpłynąć na wyniki, w tym nachylenie eGFR i zmianę TKV między cyklami DAPA+ i DAPA-. Jednak wpływ tej nierównowagi na wyniki został uznany za minimalny, ponieważ było to badanie crossover RCT, a wszyscy pacjenci uczestniczyli równo w cyklach DAPA+ i DAPA-.

Podsumowując, jest to pierwsze randomizowane badanie kliniczne wykazujące potencjalne korzystne efekty dapagliflozyny, inhibitora SGLT2, na złagodzenie progresji ADPKD bez wpływu na tolerancję tolvaptanu u pacjentów z ADPKD. Jednak wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością, biorąc pod uwagę wspomniane ograniczenia. Co istotne, wyniki tego badania wykazały dodatkową skuteczność i bezpieczeństwo samej dapagliflozyny jako współterapii z tolvaptanem. Jednak badanie to nie oceniało skuteczności dapagliflozyny jako monoterapii dla ADPKD. Dlatego przyszłe równoległe badania RCT z większymi próbkami i dłuższymi okresami obserwacji są uzasadnione, aby definitywnie wykazać wpływ dapagliflozyny na wyniki choroby u pacjentów z ADPKD otrzymujących tolvaptan.

Podsumowanie

Randomizowane badanie kliniczne typu crossover przeprowadzone w Japonii wykazało, że dapagliflozyna może być skutecznym dodatkiem do terapii tolvaptanem u pacjentów z autosomalnie dominującą wielotorbielowatością nerek (ADPKD). W badaniu uczestniczyło 27 pacjentów przyjmujących wysokie dawki tolvaptanu, którzy zostali podzieleni na dwie grupy otrzymujące naprzemiennie dapagliflozynę lub placebo. Wyniki wykazały znaczące spowolnienie spadku funkcji nerek oraz zmniejszenie całkowitej objętości nerek w okresach stosowania dapagliflozyny. Zaobserwowano również korzystne efekty metaboliczne, w tym redukcję masy ciała, obniżenie ciśnienia skurczowego i poziomu kwasu moczowego. Mimo wzrostu poziomu wazopresyny w osoczu, terapia była dobrze tolerowana, a działania niepożądane były minimalne. Badanie, pomimo ograniczeń związanych z małą grupą badawczą i krótkim okresem obserwacji, sugeruje potencjalne korzyści z łączenia tolvaptanu z inhibitorami SGLT2 w leczeniu ADPKD.